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路晓钦主任药师硕士生导师重庆市第九人民医院主要内容一、药品不良反应监测工作的背景及现状二、药品不良反应基本理论三、医院如何开展药品不良反应监测工作开展药品不良反应监测工作的背景1我国药品不良反应监测工作现状2欧美国家较早地走上了合成药物的道路，从而用工业化的方法大规模地生产各种药物，合并用药和长程疗法不断增加，药品不良反应(ADR)的发生率和严重性日益突出。本世纪以来国外接连发生许多大范围的不良反应危害事件，使人们对药物不良反应危害的严重性加深了认识。•反应停事件：药物治疗史上最悲惨的药源性事件---海豹肢畸形•磺胺酏剂事件：---严重的肾脏损害•齐二药事件磺胺酏剂事件：1937年，马森吉尔药厂采用工业溶剂二甘醇代替酒精，发现358名病人，死亡107人。二甘醇：HO-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH齐二药事件:采用工业溶剂二甘醇代替丙二醇。1,3-丙二醇:HO-CH2-CH2-CH2-OH上世纪国外发生的重大药害事件年代地区药物用途毒性表现受害人数1890—1950欧、美、亚甘汞通便、驱虫、刷牙粉汞中毒死亡儿童＞585人1900—1949欧、美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症＞100人1930—1960各国醋酸铊头癣(脱发用)铊中毒半数用药者死亡(＞1万人)1922—1970各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡＞2082人1940—各国硫代硫酸金钠治类风湿病、哮喘肝、肾、骨髓损约1／3用药者1935—1937欧、美二硝基酚减肥白内障近万人失明，死亡9人1937美国磺胺(含二甘醇)抗菌消炎二甘醇致肝、肾358人中毒，107人死1953欧、美、加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病＞2000人，死亡500人1954法国二磺二乙基锡治疗疥、粉刺神经毒性、脑中毒270人，死亡110人1956美国三苯乙醇治高血脂症白内障、阳萎、＞l000人，占1％1956—1961欧洲、南美反应停治妊娠反应海豹样畸胎＞l万人，死亡5千人1967欧洲氨苯恶唑啉减肥肺动脉高压70%用药者1960英、美、澳异丙肾气雾剂止喘严重心率失常、死亡3500人1963—1972日本氯碘喹啉治肠炎脊髓变性、失明中毒＞7856人，死5％1933—1972美国己烯雌酚保胎(先兆流产)阴道腺癌(女)＞300人1968—1979美国心得宁抗心律失常角膜、心包、腹＞2257人累计16种死亡2．2万人•“PPA(盐酸苯丙醇胺)事件”：•---可能引发心脏病和脑出血（中风）美国耶鲁大学医学院的拉尔夫·霍尔维兹博士研究发现，服用含有PPA药品的病人比不服用PPA的病人患脑中风的机会高出50％，而服用含有PPA的感冒、咳嗽类药物的病人比服用其他药物的病人患脑中风的机会高出23％。更可怕的是，服用含有PPA的控制食欲类药物（即某些减肥药）的妇女患脑中风的机会增加了16倍！我国于2000年11月16日要求立即停止服用所有含PPA的药品制剂。•万络（罗非昔布）事件：---心脏病和中风2001年5月，美国德克萨斯州一名患者因服用默克制药公司生产的镇痛药“万络”，突发心脏病猝死，患者遗孀一纸诉状把默克公司推上法庭。今年8月19日，本案陪审团判定原告胜诉，并将获得高达2.5亿美元的赔偿。据《星期日泰晤士报》披露，默克公司的关节炎镇痛药“万络”可能导致全球6万人死亡。默克公司将面临数以千计的法律纠纷和诉讼案。近年来我国发生的药品不良事件•关木通、马兜铃、青木香能够引起严重的肾脏损伤的不良反应；•清开灵注射液能够引起过敏性休克的不良反应；•壮骨关节丸能够引起严重肝损伤的不良反应；•葛根素注射剂能够引起急性血管内溶血的严重不良反应；•莲必治注射液能够引起严重急性肾损伤的不良反应。药物性耳聋:90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人。其中药物致耳聋者占60%，约100万人，并每年以2－4万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基糖甙类(包括庆大霉素，卡那霉素等)占80%。开展药品不良反应监测工作的背景1我国药品不良反应监测工作现状2各省中心WHO国家中心个人经营企业生产企业SFDA医疗机构我国药品不良反应监测组织机构26省省以下监测机构21省专家委员会19省协调领导小组16省独立机构编制机构现状省级用户：232基层用户：7000(35133)医疗机构占：59％；生产、经营企业：37％；其它占：4％；信息网络建设34个省级监测技术机构我国药品不良反应监测网络建设70500173000369000600500360047007700170003680005000010000015000020000025000030000035000040000088-97199819992000200120022003200420052006截止到目前病例报告累计数量已逾100万份！病例报告增长情况我国药品不良反应监测报告我国ADR报告总体情况并不乐观，主要是样本量太小，来源结构不合理，报告制度不完善。主要表现在三个方面：一是企业不愿意上报。我国5000多家制药企业中，大部分企业不重视ADR，尤其是国资企业极端不重视。许多药品生产企业认为，暴露药品不良反应的结果就是禁止进口、销售和使用等严重打击药品生产的举措，因此不敢主动开展药品不良反应监测工作，更不愿意报告自己生产药品的不良反应。二是医院没有积极性。不良反应监测工作对医院的直接效益不大。医院管理系统中的处方信息、治疗过程、收费等信息各自为政，互不兼容，医院越大越不配合。三是公众对药品不良反应认识较少。虽然百姓非常关注药品不良反应，但遇到此类情况，主动报告的微乎其微。我国药品不良反应监测工作存在的三大问题主要内容一、药品不良反应监测工作的背景及现状二、药品不良反应基本理论三、医院如何开展药品不良反应监测工作药品不良反应相关概念1药品不良事件发生的可能原因2药品不良反应/事件报告3药品不良反应(ADR)：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。扑尔敏嗜睡、困倦、乏力药品不良反应相关概念1正确认识药品的不良反应•ADR≠药品质量问题(伪劣药品)•ADR≠医疗事故或医疗差错•ADR≠药物滥用(吸毒)•ADR≠超量误用•⑴副作用(Sideeffect)•⑵毒性反应(Toxicreaction)•⑶后遗效应(Aftereffect)•⑷首剂效应（First-doseresponse）•⑸继发反应(Secondaryreaction)•⑹变态反应(Allergicreaction)ADR的临床表现形式•⑺特异质反应(Idiosyncraticreaction)•⑻药物依赖性（Dependence）•⑼撤药综合症（Withdrawalsyndrome）•⑽致癌作用(Carcinogenesis)•⑾致突变(Mutagenesis)•⑿致畸作用(Teratogenesis)ADR的临床表现形式药品不良反应的分类•按药理作用的关系:可分为A型、B型、C型；•A型(量变型异常):•是由药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失，发生率高，但死亡率低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属A型不良反应。特点：•1、常见（大于1%）•2、剂量相关•3、时间关系较明确•4、可重复性•5、在上市前常可发现感冒药-嗜睡琥乙红霉素-胃肠道反应药品不良反应的分类注射用青霉素钠-过敏性休克B型（质变型异常）：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难以预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高。特异性遗传素质反应、药物过敏反应等。特点：1.罕见(1%)2.非预期的3.较严重4.时间关系明确药品不良反应的分类己烯雌酚-阴道腺癌C型：一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。其发病机理：有些与致癌、致畸以及长期用药后心血管疾患、纤溶系统变化等有关，有些机理不清，尚在探讨之中。特点：1.背景发生率高2.非特异性（指药物）3.没有明确的时间关系4.潜伏期较长5.不可重现6.机制不清药品不良反应的分类药品不良反应的分类•按严重程度分级：可分为轻、中、重度三级；•按发生机制：药品不良反应的发生率十分常见：≥1/10常见：≥1/100～＜1/10偶见：≥1/1000～＜1/100罕见：≥1/10000～＜1/1000十分罕见：＜1/10000新的药品不良反应药品说明书中未载明的不良反应静滴香丹注射液皮肤瘙痒香丹注射液药品说明书**偶见过敏反应皮肤瘙痒属于过敏反应的表现形式药品不良反应相关概念1药品严重不良反应/事件引起死亡致癌、致畸、致出生缺陷对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残对器官功能产生永久损伤导致住院或住院时间延长患者出现对生命有危险的不良反应，若不及时救治就可能导致人体永久的或显著的伤残药品不良反应相关概念1•药品突发性群体不良反应/事件：•指突然发生的，在同一地区，同一时段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行预防、诊断、治疗过程中出现的多人药品不良反应/事件。安徽泗县的甲肝疫苗事件药品不良反应相关概念1不良事件药品不良事件误用、差错等药品不良反应质量问题•药品不良事件(ADE)：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。对ADE”可疑即报”最大限度降低人群用药风险。ADE包括了伪劣药、误用、事故等造成的损害，可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象。•不良事件(AE)：是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。药品不良反应相关概念1药品不良反应相关概念1药源性疾病（DrugInducedDiseases，DID）：是指在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中，与用药有关的人体功能异常或组织损伤所引起的临床症状。与ADR不同的是，引起药源性疾病并不限于正常用法和用量，还包括过量、误用药物所造成的损害。ADR与药源性疾病的关系特性ADR药源性疾病反应程度可轻可重均较重持续时间可长可短均较长发生条件正常剂量/用法正常/超量/误服/错用药品不良反应报告和监测：指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。药品不良反应监测工作为控制药品安全性问题提供预警，因此决定在实际工作中监测的范围远远大于药品不良反应本身。药品不良反应相关概念1药品不良反应相关概念1药品不良事件发生的可能原因2药品不良反应/事件报告3ADE发生的可能原因药物因素机体因素给药方法其他因素药物因素1．药理作用2．药物相互作用3．药物的理化性质、副产物、分解产物、代谢产物的作用4．药物赋形剂、溶剂、染色剂等附加剂的影响5．药物杂质的影响•合并用药种类与ADR发生率之间对应关系40%45%24%7%4.20%5种6-10种11-15种16-20种21种以上ADR发生率机体因素1．年龄2．性别3．遗传和种族4．病理状态5．食物、营养状态给药方法1．给药途径2.给药间隔和时辰3.给药剂量和持续时间4.配伍和给药速度5.减药或停药其他因素1．环境2．生活、饮食习惯药品不良反应相关概念1药品不良事件发生的可能原因2药品不良反应/事件报告3报告的原则1报告的程序、时限2如何正确填写3药品不良反应/事件报告关联性评价4你认为可疑药品不良反应/事件请尽快报告！1.报告的原则可疑即报2.报告的程序国家药品不良反应监测中心市级药品不良反应监测中心省级药品不良反应监测中心医疗卫生机构；药品生产、经营企业；个人省级食品药品监督管理局/省卫生厅WHO国家食品药品监督管理局/卫生部报告的时限死亡病例严重的或新的一般的及时报告15日之内每季度向省、市（自治区）易漏项！易错项3个时间、3个项目、2个尽可能药品信息主要是使用非医学用语甲亢－甲状腺功能亢进；将药名+不良反应=ADR名称：双黄连过敏反应；填写不具体,未明确解剖部位或使用诊断名词不正确或不准确：溃疡－口腔溃疡胃肠道反应－恶心、呕吐；将用药原因作为ADR或原患疾病的诊断：术后预防感染－胆囊炎术后；编辑性错误:错别字；预防用药普遍不知如何正确填写，在原患疾病栏填写“无/没病/健康”等。易错项-原患疾病和不良反应名称不良反应过程