教学对象：县级不良反应监测工作人员

1药药品品安安全全性性监监测测百百万万公公众众培培训训工工程程（教案）课程名称B授课对象县级药品不良反应监测人员授课教师2教学计划教学对象：县级不良反应监测工作人员教学目的：了解国际国内药品不良反应监测工作的大体情况；开展药品不良反应监测工作的重要性、必要性；提高对相关概念的正确理解和认识；明确县级不良反应监测工作重点，提高县级不良反应监测工作人员工作质量教学时间：2个小时教学重点：药品不良反应监测的意义；药品不良反应基本概念；监测工作相关法律法规教学内容：县级不良反应监测工作职责（明确并掌握）。第一章药品不良反应监测工作开展的重要意义1弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务。2促进临床合理用药。3为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上市后风险管理提供技术支持。4促进新药的研制开发。5及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和扩大，保障公众健康和社会稳定。第二章药品不良反应监测发展史及我国的监测情况1国外药品不良反应监测发展及现状（了解内容）2我国药品不良反应监测发展及现状（重点内容）2.1法规体系2.2组织体系2.3技术体系第三章药品不良反应基本知识1基本概念（重点内容）2药品不良反应分类（了解内容）3药品不良反应的认识误区（重点内容）3第四章药品不良反应报告原则、程序、时限、范围1ADR上报的原则2ADR报告的程序与时限要求3ADR的报告范围4药品不良反应病例报告的填报（了解内容）第五章药品突发性群体不良反应（事件）的应急处理第六章县级药品不良反应监测工作4县级药品不良反应监测机构的工作职责（掌握县级药品不良反应监测机构的工作职责是成功开展工作的前提，是首先应明确的内容）药品不良反应监测是保障公众用药安全的重要手段。在药品不良反应监测工作中，县级药品不良反应监测机构是不可缺少的一个重要环节，是与不良反应报告单位接触最前沿的窗口，发挥着极其重要的作用。当前，县级药品不良反应监测机构负责本辖区内：（1）药品不良反应报告和监测的宣传、教育、培训工作；（2）与同级卫生部门的协作，督促辖区内医疗机构、药品生产、经营单位ADR上报工作；（3）收集药品不良反应报表；（4）协助应急事件的调查。为进一步提高县级药品不良反应监测机构工作人员的业务水平和工作能力，促进药品安全性监测工作的全面开展，履行职责，需要了解、掌握以下几方面内容。5第一章药品不良反应监测工作开展的意义（重点讲解内容，目的是为了加强对开展药品不良反应监测工作重要性的认识。从5个方面阐述，每个意义均可辅助1～2个实例阐明）1弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务由于药品上市前临床研究存在局限性（5too）：①病例少（Toofew）：Ⅰ期临床试验20～30例，Ⅱ期临床试验100例，Ⅲ期临床试验300例以上；②研究时间短（Tooshort）：一般只有几个月；③试验对象年龄范围窄（Toomedium-aged）：多为18～50岁，不能选择老人、儿童、孕妇或病情严重且有合并症的病人；④用药条件控制较严（Toohomogeneous）：有特殊情况的排除；⑤目的单纯（Toorestricted）：观察指标只限于试验所规定的内容，未列入试验内容的一般不予评价。因而，被正式批准上市的药品“隐性”的携带着不良反应，一些意外的、未知的、发生率低的不良反应只有在上市后的大面积推广使用中才能显现。（以下案例可根据具体情况选择性讲解）（1）沙利度胺（反应停）：历史上最悲惨的事件——沙利度胺(反应停)事件。沙利度胺最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，因为效果明显，迅速流行于欧洲、亚洲(以日本为主)、加拿大、拉丁美洲的多个国家。到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿肢体形状酷似“海豹”，部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和动物实验证明这种现象是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。据统计，全球46个国家有12000名“海豹肢畸形”患儿出生，其中只有8000名活过了第一年。1962年沙利度胺在全球范围内撤市。（2）氨基糖苷类药物：氨基糖苷类对革兰阴性菌普遍敏感，曾广泛应用于临床。其主要毒副作用为肾毒性和耳毒性。目前我国约有残疾人5000～8000万，共有1/3有听力障碍，其中60～80%与使用过药物有关，尤其是氨基糖苷类抗生素。由中国残疾人艺术团表演的舞蹈千手观音之所以带给人们震撼，不仅仅是因为舞蹈本身的华美，更在于参加这个舞蹈表演的全部都是聋哑演员。21位聋哑6演员中，有18人是药物性耳聋患者。（3）拜斯亭是拜耳公司于1997年上市用于治疗混合高脂血症、高胆固醇血症以及高甘油三酯血症（特别是降胆固醇）的药品。全世界大约有数万人服用过拜斯亭，其中绝大多数是50～70岁的老年人。截至2001年，发达国家集中报告了52名患者服用此药期间因横纹肌溶解、肾功能不全的不良反应死亡病例。拜耳公司称出现服药者死亡是因为患者在使用拜斯亭的同时使用了吉非贝齐，这两种药物同时使用可能导致横纹肌溶解的不良反应。尽管拜斯亭的使用说明书上注明了禁止合用这两种药物,拜耳公司于2001年8月将其从全球市场上撤出。2促进临床合理用药开展药品不良反应报告和监测工作，有助于提高医护人员、药师对药品不良反应的警惕性和识别能力，注意选用比较安全的品种，避免配伍禁忌，从而提高了合理有效用药水平。头孢曲松钠：过去几年中，在全世界范围内发现一些死亡新生儿的肺和肾中中存在钙-头孢曲松钠沉淀物，其中一部分新生儿以不同给药途径在不同时间分别使用了头孢曲松钠和含钙溶液或药品。因此，2007年7月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）和罗氏公司共同发布信息，提醒医疗卫生人员注射用头孢曲松钠（ceftriaxonesodium，商品名：Rocephin）的说明书已经更新。更新的说明书对头孢曲松钠与钙、含钙溶液或含钙产品同时使用的潜在风险进行了警示。3为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上市后风险管理提供技术支持药品上市后再评价的主要内容包括药品有效性、药品不良反应和药物经济学研究。作为药品上市后再评价工作的组成部分，药品不良反应报告和监测工作在对药品安全性评价方面发挥着重要作用。鱼腥草注射液：鱼腥草注射液为三白草科植物蕺菜的鲜品经两次蒸馏加工制成的灭菌水溶液。说明书载其具有清热、解毒、利湿的功效，主要用于肺系、尿路及部分妇科感染，后广泛应用于临床。早在上个世纪70年代，我国药学家开始对鱼腥草挥发油化学成份进行研究。至70年代中末期，部分地区开始用水蒸汽蒸发其挥发油，制成注射液应用于临7床，并认为其具有较好疗效。随着其在临床的应用，很快就有了其可引发过敏性休克的临床报道。其严重不良反应引起了国家不良反应监测中心的关注，并在《药品不良反应信息通报》中对该品种引起的严重不良反应情况进行了通报，提醒临床应用时务必加强用药监护，严格按照药品适应症范围使用；2006年5月，国家药品不良反应监测数据库共收到鱼腥草类注射剂严重不良反应258例。国家食品药品监督管理局依据《中华人民共和国药品管理法》和实施条例，决定暂停鱼腥草注射液等7个注射剂的使用和审批。对给药途径为肌内注射的含鱼腥草或新鱼腥草素钠注射剂，生产企业在完成一定的整改工作后可以申请恢复本企业品种的使用。给药途径为静脉滴注的含鱼腥草或新鱼腥草素钠注射剂，还须针对临床使用中存在的安全性问题开展深入的研究工作。国家局将根据再评价结论，依法做出处理决定。4促进新药的研制开发开展对药品不良反应的监测对于药品的研制和开发也有重要的促进作用，研制高效、低毒的药品是新药开发的必然趋势。特非那丁：特非那丁、阿司咪唑为第二代非镇静性抗组织胺药物，1985年问世，由于药物本身及其代谢产物不会透过血脑屏障，因而不会对中枢神经系统产生镇静作用，没有服用苯海拉明、非那根和扑尔敏后出现的嗜睡、困倦、乏力、注意力不集中等副作用，迅速成为最受欢迎的抗过敏药，但通过监测陆续发现死亡病例报告，在1986年至1996年间WHO国际监测中心收到17个国家976例，发生心脏毒性反应最多就是特非那丁，死亡98例，FDA研究该药诱发因素和发生机理，发现该药物能对心血管系统产生毒性作用（过度延长QT间期，造成心律失常甚至尖端扭转性心律失常导致猝死），1998年FDA将其停止使用并撤出市场。对此各国开始对该药物进行研发，发现特非那丁不仅本身有药理作用，其代谢产物仍具有药理活性，德国的药厂开发了特非那丁的活性代谢产物－非索非那定，作为新型抗组胺药上市，主要优点去除其母体药物特非那丁的心脏毒性，2001年在全球药品销售额排序第十位。5及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和扩大，保障公众健康和社会稳定8这是药品不良反应监测工作在上述作用和意义的基础上功能的外延，通过开展此项工作可以发现任何与药品安全性相关的问题（如质量问题、假药问题、不合理用药问题等），是国家政府部门进行上市后药品安全信号发现和风险管理的重要手段。药品不良反应监测系统收集药品不良反应报告，通过分析、评价、研究等方法，及时发布信息或采取措施，避免同类药害事件的重复发生，以保护更多人的用药安全和身体健康。齐二药事件：众所周知的齐二药事件是一起典型的通过药品不良反应监测发现信号，是通过快速报告和应急事件处理机制，才使事态得以及时有效控制，最后明确为由假药导致的严重药害事件。齐二药事件能够被迅速发现、快速报告和有效控制，我国药品不良反应监测系统发挥了至关重要的作用，充分体现了我国药品不良反应报告制度的重大意义。可以说，该事件对于我国药品不良反应监测事业的发展，对于澄清药品安全性监测和再评价发展深度和方向的迷茫，具有重要的启示和促进意义。9第二章药品不良反应监测发展史及我国的监测情况（重点掌握我国药品不良反应监测发展情况，了解国际发展情况）1国外药品不良反应发展和现状（了解内容，不需展开讲述，幻灯片内容即可）经历了一系列药物危害事件，尤其是“反应停”事件后，许多国家建立了ADR监测报告制度。1963年西德和荷兰建立了ADR鉴别报告制度。1964年英国建立黄卡制度；澳大利亚建立蓝卡制度。法国、西班牙、日本、比利时、捷克等国，也纷纷建立了现代意义上的药品不良反应报告制度。1954年美国医学会（AMA）建立的药物不良反应监察报告制度主要收集药品特别是氯霉素引起的血液系统、造血器官的药品不良反应。1961年以后扩大到对所有药品的不良反应。1962年，美国国会通过了对《食品、药品、化妆品法》的修正案，规定所有的药品不良反应必须报告美国食品药品管理局（FDA）。1968年，WHO国际药品监测计划一乌普萨拉监测中心，以澳大利亚、加拿大、新西兰、美国、英国、瑞典等10个国家为基础开始实施“国际药品监测计划”。1997年WHO国际药物监测合作中心更名为乌普萨拉监测中心。自1968年至2003年，全世界有84个国家参加了WHO国际药物监测合作计划，其中正式成员国家72个，非正式成员国12个，中国于1998年成为该计划的正式成员国。2我国药品不良反应监测的发展和现状（重点内容，从法律、组织、技术三方面详细介绍）我国ADR监测工作起步于20世纪八十年代初期，原国家药品监察中心成立于1989年。此后我国ADR监测工作经历了十多年的缓慢发展时期，直到1999年国家药品监督管理局成立以后药品不良反应监测工作才逐渐进入了快速发展的轨道。目前，我国ADR监测工作发展依托三个体系：①法规体系；②组织体系；③技术体系。102.1法规体系（重点介绍第一、第二条，并将相关法律条款释义）2.1.1《中华人民共和国药品管理法》2001年12月1日开始实施新修订的《中华人民共和国药品管理法》71条明确提出“国家实行药品不良反应报告制度”。标志着我国的ADR监测工作正式步入了法制化的轨道。第38条禁止进口疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品。第42条国务院药品监督管理部门对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查；对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤消批准文号或者进口药品注册证书。第54条药品包装必须按照规定印有或者贴有标签