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洁净区工作人员基础知识讲座一、微生物学1．微生物微生物是存在于自然界中的一群个体微小、结构简单，必须借用显微镜放大几百倍、几千倍，甚至几万倍才能观察到的微小生物。菌落——细菌培养后，由一个或几个细菌繁殖而形成的肉眼可见的一细菌集落，简称CFU。通常用个数表示。2．分类按生物学特征分为：一毒(病毒)，三菌(细菌、放线菌、真菌)、四体(螺旋体、支原体、衣原体、立克次氏体)。还有其他分类方法。一、微生物学3．特征体积小、结构简单、种类多、繁殖快、易变异、分布广。4．微生物的传播途径传播途径主要有：空气、水、表面、人体一、微生物学5．重要概念及相关知识点(1)消毒消毒：指杀灭病原微生物的繁殖体，但杀不死芽孢等全部微生物。(消毒是不彻底的，不能代替灭菌。(2)消毒剂及常用化学消毒剂消毒剂：凡用于消毒的化学药品称为消毒剂。常用的化学消毒剂有：0.2％新洁尔灭(苯扎溴铵)、5％甲酚皂、75％乙醇、甲醛熏蒸、5％石炭酸等。一、微生物学(3)为何消毒剂要定期更换使用?定期更换消毒剂，防止产生耐药菌株，达到消毒目的。(每周末消毒，每月更换消毒剂)(4)灭菌及其方法灭菌：凡能杀灭物体中所有微生物繁殖体及芽孢或孢子的作用成为灭菌。以无菌保证水平SAL表示，最终灭菌的产品微生物存活概率不得高于10-6灭菌方法：干热灭菌、湿热灭菌、辐射灭菌、气体灭菌、过滤除菌法等。一、微生物学一、微生物学灭菌和消毒的共性与区别：共性：杀灭微生物以控制其污染和防治传染区别：（1）杀灭微生物完全性有差异，灭菌要求完全杀灭微生物，灭菌后的物品不应含任何活的微生物，而消毒是不完全的，只能杀灭一部分微生物即病原微生物。（2）方法上有差异，灭菌的方法有多样性，而消毒则常常是借助化学物质。（3）效果检查的差异，灭菌效果是用无菌检查法检测，而消毒效果是以消毒剂的效价来评定。6．洁净室(区)怎样防止细菌污染?(1)进入室内的层流、空气必须经过高效过滤器滤过，符合无菌要求；(2)工艺用水必须符合规定要求；(3)按规定做好各项清洗工作，定时定点消毒；(4)进入洁净室的人员必须按规定穿戴无菌工作服，搞好个人卫生。一、微生物学二、GMP概述1．GMPGMP中文意思《药品生产质量管理规范》。现行版本1998年修订版，由正文(14章88条)和附录组成，自1999年8月1日实施。GMP适用范围：本规范是药品生产和质量管理的基本原则，适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。2．实施GMP的目的GMP主要是针对消灭任何药品生产的隐患，这种隐患无法靠成品的检验完全予以预防的。这里讲的隐患基本上有两大类：污染和差错。污染又分微生物污染和交叉污染。二、GMP概述3．GMP管理的核心、实质(1)把人为差错控制在最低程度，直到最终消灭差错。(2)千方百计防止污染：微生物污染和交叉污染。(3)建立严密的质量保证体系，对药品生产的全过程进行严格的科学的管理。二、GMP概述4．GMP的主要内容(1)硬件：是基础条件，包括总体布局、厂房、生产环境、设备、设施等。(2)软件：是管理手段，健全一套切合企业实际的文件管理体系，包括各项制度。(3)人员：是保证要素，是软、硬件的设计及执行者。二、GMP概述5．几个重要概念1、洁净度——洁净环境内单位体积空气中含大于或等于某一粒径的悬浮粒子的允许统计数。2、单向流——(曾称为层流lamiliarflow)沿着平行流线，以单一通路以一定流速向单一方向流动的气流。3、非单向流——(曾称为乱流turbulentflow)具有多个通路特性或气流方向不平行的，不满足单向流定义的气流。4、静态测试——洁净室(区)净化空气调节系统已处于正常运行状态，工艺设备已安装，洁净室(区)内没有生产人员的情况下进行的测试。二、GMP概述5、动态测试——洁净室(区)已处于正常生产状态下进行的测试。6、空态测试——洁净室(区)净化空气调节系统已处于正常运行状态，但工艺设备尚未安装，洁净室(区)内也没有生产人员的情况下进行的测试。7、悬浮粒子——可悬浮在空气中的尺寸一般在O．001um-1000um之间的固体、液体或两者的混合物质，包括生物性粒子和非生物性粒子。8、沉降菌——用国家标准收集到的活微生物粒子，通过专用的培养基，在适宜的生长条件下繁殖到可见的菌落数。二、GMP概述9、浮游菌——由内部真空抽气,使含微生物粒子的高速气流从采样器筛孔板吸入,定量空气中的活微生物粒子撞击到专用的培养基平板上,经培养后形成菌落,记数后求得每立方米空气中的浮游菌数。lO、污染物质：能使药品生产的原料、半成品、成品改变性质、造成不良影响的物质。11、换气次数：单位时间内（每分钟、每小时)环境控制区的空气交换频率，空气可以部分被循环使用或全部被置换）二、GMP概述12、工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。13、纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。14、洁净室(区)：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染的介入、产生和滞留的功能。二、GMP概述15、验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。16、标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。二、GMP概述三、卫生管理1．药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并有专人负责。2．药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间、使用的清洁剂或消毒剂、清洁工具的清洁方法和存放地点。3.清洁卫生分为：环境卫生(厂房卫生)、工艺卫生、个人卫生。三、卫生管理环境卫生(厂房卫生)定义：药品生产环境卫生就是指与药品生产相关的空气、水源、地面、生产车间、设备、空气处理系统、生产介质和人等的卫生。三、卫生管理要求：①药品生产必须符合卫生要求，制定卫生管理制度，并有检查记录；②生产区周围保持清洁、整齐，杂物、废弃物等不得在生产区内存放，在远离生产区隔离的地点设废料或垃圾中转站，定期清除；③生产区的门窗、室内用具及设备外壁应无浮尘，地面整洁无积水。三、卫生管理工艺卫生生产工艺卫生包括原辅料、设备、容器、工艺技术及工艺流程等的卫生。三、卫生管理a.原辅料卫生原料、辅料应按品种、规格、批号分别存放，并按批取样检验。物料进入洁净区的具体操作程序：①操作人员在指定区域将物料的外包装箱除去，清除物料包装外部的灰尘、污垢，用湿洁净布擦净外包装。②用75％乙醇溶液擦拭物料外壁后放传递窗内，开紫外线灯照射30分钟。③操作者打开传递窗取出物料，放在工作室内指定地点。三、卫生管理直接接触药品的包装材料不得回收使用。直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水应符合纯化水质量标准。应采取措施以避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染。直接接触药品的包装材料、设备和其它物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间间隔应有规定。物料、容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。物料返出洁净区：剩余物料及包装物返出时，经过传递窗后立即用75％酒清或0．2％新洁尔灭擦拭进行清洁、消毒。三、卫生管理b.设备卫生设备的设计和安装应有利于避免交叉污染,避免差错并便于清洁及日常维护。（核心）与药品直接接触的设备表面应光滑、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连(焊)接处。过滤器材不得吸附药液组份和释放异物。禁止使用含有石棉的过滤器材。设备的卫生应从设备的设计开始，应要求产尘少、脱落粒子少、易清洗、消毒和灭菌。设备的内表面材质要好，平整、光滑、凹凸不平的区域不仅不易清洗，而且易存留残液等，它将成为细菌繁殖滋生的场所。三、卫生管理管道的安装是一个要引起重视的问题，管道是为了生产过程中输送物料，为避免批与批之间产生交叉污染，安装的管道要能定期清洗，易消毒。为了保证设备的定期清洁保养，必须提供必要的条件，如单独或专用的清洁室，以便于设备的管理和防止已清洗的设备再污染。主要设备的清洁、消毒应建立相应的制度和规程，并应有操作记录及检查、验收或验证记录。灭菌设备在清洗后应标明“己清洁”或“未清洁”等状态标志。如果灭菌设备的放置时间有规定，则超过放置的时间应重新对设备进行灭菌处理。三、卫生管理c.生产介质卫生纯化水、管道、储罐都应制定相应的清洁规程和清洁周期。要求：①洁净工具应按不同洁净要求分别存放，使用后立即清洗，分别存放，分区专用，必要时在使用前洁具应消毒②洁净区内的人数应减到最低限度，仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入；③生产操作区内不得存放一切与生产无关的物品和个人杂物，生产中的废弃物应及时处理；三、卫生管理④工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别的要求相适应，并不得混用，且有明显区别。洁净工作服的质地应光滑，不产生静电，不脱落纤维和颗粒性物质，无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物；⑤工作服应按不同洁净度级别的要求分别清洗整理，必要时消毒或灭菌，应制定清洗周期；⑥工作服和工作鞋不能与私人衣物及鞋混放，不得将不同洁净级别的工作服混淆。三、卫生管理个人卫生a．手的卫生手的卫生是影响药品质量的主要因素。只要在接触污染体后，微生物就会在手上生存。如手的表面有创伤则微生物会大量繁殖。从事药品生产人员不得使用化妆品和佩带手饰等，以免积污和污染药品。另外，我们手上的汗毛、分泌的油脂、皮屑等都可能沾上污垢、细菌、化学物品。因此，在生产操作前要进行手的清洗和消毒工作，在生产过程中一直要保持手的卫生清洁。在无菌生产区，为了达到无菌生产的要求，必须带上无菌手套以确保无菌，防止污染药品。三、卫生管理b．口腔、鼻腔、头发的卫生人体除了手的卫生之外，引起污染药品的因素很多，其中以口腔、鼻腔、头发的卫生关系较大。人的口腔粘膜和鼻腔粘膜存在大量的细菌。当人们讲话、咳嗽和打喷嚏时均能散发大量细菌和排泄物。为了防止药品生产过程中由于口鼻道散发的污物造成药品细菌污染，所以生产过程中必须带口罩或防静电的口罩。保持头发的整洁能够减少对药品的污染，留胡子是一种很不卫生的习惯，因为胡子有很强的吸附性，带有灰尘和细菌，能增加污染的危险性。三、卫生管理c．工作服与防护服人体在自然活动中每分钟能产生千百万粒径大于0.3um的粒子。也就是说不管你如何注意个人的清洁卫生，人体总是在向周围环境散发污染粒子。从洁净区内测试表明人体是最大的污染源，因此为了药品免受人员的污染，GMP对工作服选材、式样及穿着方式等都作了规定。工作服与防护服的作用：一是防止生产人员对药品的污染；二是保护操作人员不受药物的影响。工作服、防护服可根据不同生产工段而异。一般生产区可选用棉材料；控制区可选用涤纶尼龙材料；洁净区必需选用防静电织物材料。在式样上和颜色上可采用不同的式样和颜色以示区分不同的生产区域和不同级别的洁净区。当人员离开工段，特别是人员上厕所时，必须脱去工作服(或无菌服)并要换鞋。三、卫生管理d．人员在洁净区内的自我约束在洁净区工作的人员必须严格遵守洁净区的规则。从洁净区的微粒测试结果表明：人员数多寡、人员操作动作的幅度及工作服的质量、式样、穿戴等对微粒的含量有明显的影响。因此，在洁净区内人员进出次数应尽可能地少，同时在操作过程中应减小动作幅度，尽量避免不必要的走动和移动，以保持洁净区的气流、风量和风压等，保持洁净区的净化级别。也就是说，在洁净区工作的人员，操作和行动等要有自我约束概念。三、卫生管理要求：①生产人员至少每年体检一次，建立健康档案；②患有传染病、隐性传染病、精神病者不得从事药品生产工作，洁净区操作人员不得患有带菌皮肤病：③经常洗澡、理发、刮胡须、修剪指甲、换洗衣服，保持个人清洁；④进入洁净室(区)的人员不得化妆、佩带饰物与手表，按规定洗手、更衣、戴帽应不露头发。工作衣帽鞋