表观遗传学-中国科学技术大学

Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC表观遗传学第一章绪论Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC多莉：死掉了…IanWilmutDolly多莉：生于1996年7月5日，死于2003年2月14日Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTCDr.EvilDr.EvilDr.Evil’sClone“MiniMe”Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC叶酸:很重要？Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTCThecalicocatRainbowCopyCatAllie?Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTCBeckwith-WiedemannSyndrome？1.小头2.巨舌3.胎盘增生Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC内容纲要一、人类基因组计划完成带来的挑战二、表观遗传学的发展历史三、表观遗传学的研究内容四、表观遗传学与遗传学五、表观遗传学对医学的影响六、国际人类表观基因组计划Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC一、人类基因组计划完成带来的挑战1.100多个物种的基因组测序已经完成；2.4,000个物种的基因组计划正在进行；3.比较基因组学：比较多个物种的基因、蛋白质的序列来揭示功能的保守性，并发现新的规律。Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTCDNA双螺旋Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC基因的结构Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC基因：可遗传1.遗传的基本功能单位2.基因由DNA编码3.一个基因编码一条蛋白质4.基因序列的改变可能导致功能及表型的改变基因型(Genotype)-表型(Phenotype)Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC经典遗传学：Antennapedia1.antenna-触角，pedia-足2.触足突变3.同源异型基因:homeoticgenes4.Antennapedia：hoxgeneAntennapediaEpigenetics,2008-2009,Semester1,USTC经典遗传学：Huntington'sdisease1.Huntington‘sdisease：亨廷顿舞蹈病2.Huntingtin(11-41):FESLKSFQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQPEpigenetics,2008-2009,Semester1,USTC人类基因组计划1.搞清楚人类基因组的DNA碱基的内容和顺序2.编码区(编码蛋白的DNA序列)：占基因组的2%3.非编码区：功能？a.非编码RNA：具有调控功能b.重复片段：维持基因组的结构？c.转座子Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC基因概念的延伸：生物体的复杂性1.人类基因组：~22，000个基因vs.100,000个蛋白质——可变剪切(AlternativeSplicing)2.表观遗传学Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC遗传信息的传递：中心法则1.DNA自身通过复制传递遗传信息；2.DNA转录成RNA；3.RNA自身能够复制(RNA病毒)；4.RNA能够逆转录成DNA；5.RNA翻译成蛋白质。Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC表观遗传学1.概念：基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。2.特征:(1)可遗传；(2)可逆性；(3)DNA不变3.表观遗传学的现象：(1)DNA甲基化(2)组蛋白修饰(3)MicroRNA(4)Genomicimprinting…Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC遗传信息1.遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的模板2.表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去应用遗传信息(1)DNA的甲基化：CpG位点，5,000万个(2)组蛋白修饰：组蛋白密码(Histonecode)Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC二、表观遗传学的发展历史1.1942年，ConradHalWaddington提出现代Epigenetics的概念，认为基因型通过一些“偶然的、不确定的机制”决定了不同的表型2.1941年，HermannJ.Muller发现Position-effectvariegation(PEV)——第一种表观遗传学现象3.1958年，R.A.Brink发现paramutation现象4.1961年，MaryLyon发现X染色体失活现象5.1983年，DNA甲基化的发现…Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTCWaddington'sepigenetics基因型表型Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTCWaddington'sepigenetics基因型表型Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTCPEV:位置效应斑white基因vs.转座子Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTCPEV:位置效应斑Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTCParamutation一个沉默的基因常常导致等位基因也发生沉默maizeP-rrgene：Myb转录因子Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTCParamutation1.分子机理一(Pairingmodel)：染色体发生交联，使得等位基因受到影响；Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTCParamutation1.分子机理二(RNA-mediatedtrans-inductionofchromatin)：RNA参与调控Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTCX-chromosomeinactivation雌性的一条X染色体完全失去活性RainbowCopyCatAllieX染色体失活Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTCDNA甲基化SAH,S-adenosylhomocysteine;SAM,S-adenosylmethionineEpigenetics,2008-2009,Semester1,USTC三、表观遗传学的研究内容1.基因选择性转录表达的调控2.基因转录后的调控3.蛋白质的翻译后修饰Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC1.基因选择性转录表达的调控1.DNA甲基化(DNAMethylation)2.基因印记(GenomicImprinting)3.DNA甲基化与转座子的稳定性(Transposon)4.染色质重塑(Chromatinremodeling)5.伪基因(Pseudogene)Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTCDNA甲基化Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC基因印记GenomicImprinting:两条染色体需要随机沉默其一Beckwith-WiedemannSyndrome:1/15,000BWS：20%的致死率BWS:embryonictumorEpigenetics,2008-2009,Semester1,USTCDNA甲基化vs.转座子叶酸：很重要IAP:intracisternalAparticle非甲基化：异常表达Agouti甲基化：正常表达Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTCDNA甲基化vs.转座子axin-fusedEpigenetics,2008-2009,Semester1,USTC染色质重塑染色质(Chromatin):染色体上高度致密的部分，通常不表达基因Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC2.基因转录后的调控1.非编码RNA:e.g.,XistandTsix2.MicroRNA3.Antisense4.RiboswitchRNAsEpigenetics,2008-2009,Semester1,USTCAntisenseEpigenetics,2008-2009,Semester1,USTCRiboswitchRNAs主要定位于基因的5’非转录端附近，能够感知代谢物并调控基因表达Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC3.蛋白质的翻译后修饰1.组蛋白的甲基化和乙酰化——Static2.组蛋白的其他修饰——Dynamic3.非组蛋白的共价修饰Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC组蛋白的共价修饰Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC四、表观遗传学与遗传学1.表观遗传学是经典遗传学的补充和进一步的发展；2.拉马克的进化学说:(1)用进废退(2)获得性遗传3.表观遗传学仅见于真核生物中，遗传模式有：4.遗传模式：(1)稳定模式(2)动态模式/衰减模式(可逆的)Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC五、表观遗传学对医学的影响1.环境对基因表达的调控作用表型=基因型+环境2.环境因素对人的影响(1)癌症(2)衰老(3)心血管疾病(4)自身免疫性疾病(5)心血管疾病3.表观治疗Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC表观遗传与癌症DNA甲基化(1)高甲基化(Hypermethylation)：基因表达量低(2)低甲基化(Hypomethylation)：基因表达量高肿瘤细胞：(1)整个基因组甲基化程度很低(2)某些抑癌基因错误的发生甲基化被沉默甲基化程度低：染色体容易发生功能异常Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTCRudolfJaenisch1.Dnmt1chip/-:Dnmt1的表达量为正常小鼠的10%；2.低甲基化3.Dnmt1chip/-小鼠出生体重为正常的70%4.80%的小鼠4-8个月内产生淋巴瘤5.癌基因c-myc表达量异常增高Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC表观治疗1.DNA甲基化抑制剂(1)CpG岛的异常甲基化：癌症发生早期(2)小分子抑制剂：特异性不高(3)研究前景：选择性抑制甲基化，激活保护性基因2.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(1)组蛋白的乙酰化酶(HATs)：增强转录因子活性(2)组蛋白的去乙酰化酶(HDACs)：减弱转录因子活性(3)抑制去乙酰化：增强转录保护性基因(4)对特异性要求不高Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC六、国际人类表观基因组计划1.TheHumanGenomeProject:providestheblueprintforlife,buttheepigenomewilltellushowthiswholethinggetsexecuted.2.Humanepigenomeproject:DNAmethylation(1)不同组织、细胞(2)不同发育阶段(3)正常细胞vs.癌症、疾