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第一章麻醉药麻醉药的作用•对神经系统有选择性的，可逆的抑制作用的药物，§药物作用下，某些神经的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失，§适于进行外科手术。麻醉术1、笑气的发现麻醉药的发现要追溯到18世纪后叶，英国的戴维在贝道斯和其他医生的指导下，制备和使用各种气体，氧化亚氮的技术。我吸入纯的氧化亚氮，立即产生欣快的感觉，在实验中期，欣快感达到高潮，然后逐渐消失，肌肉上的压力感觉也消失了，不再有感觉。娱乐产品当美国人知道了氧化亚氮能使人欣快，甚至能引起难以控制的狂笑时，就将它用作一种寻欢作乐的新方法。氧化亚氮就被名以“笑气”并广泛流传了。在美国的一些乡村和小镇里，经常出现一些杂耍艺人，他们推着装有笑气袋的小车，一村一镇地巡回演出。艺人吸入笑气以后引起兴奋和狂笑等各种各样的怪状，吸引了大量的观众。第一种麻醉药的诞生1844年美国29岁的牙科医生韦尔斯去看一次舞台表演，介绍笑气，让参加者也享受娱乐。表演者吸入笑气后，很快就变得狂躁并跳下舞台在表演厅里追逐一名男子，不慎摔倒在一张椅子上，在胫部划了很深的一个口子。通常受这种伤是很痛的，但韦尔斯注意到表演者若无其事，丝毫没有疼痛和不舒服的表情。韦尔斯上前去问他是否很疼，他却回答说一点也不疼。笑气也许能应用于牙科。第二天组织者带来一袋笑气让韦尔斯吸，在韦尔斯失去知觉后，助手迅速用钳子拔出了那颗智齿。“无痛拔牙”摩尔顿在亲眼看到韦尔斯将氧化亚氮应用于拔牙的失败以后，氧化亚氮不是一种理想的麻醉药。用乙醚替代氧化亚氮。1846年9月30日，他用浸有乙醚的手帕捂住自己的口鼻，使自己麻醉，七八分钟后他苏醒过来，感到非常兴奋。当天晚上有一名病人因牙病找他治疗，摩尔顿让他吸了乙醚后，迅速拔除了患者的病齿。病人毫无痛觉，感到非常满意。乙醚应用于外科手术患者不再因剧烈的疼痛而休克或死在手术台上，医生也不必在撕心裂肺的嚎叫声中匆忙手术。麻沸散、针刺麻醉法20世纪70年代,中国医务工作者继承和发展祖国医学遗产,重新制成了中药麻醉剂,使华佗的｀麻沸散‘重放光彩,使湮没了1000多年的中药麻醉重新复活．中国历史悠久的针刺疗法,创造了针刺麻醉法．用一根小小的银针,竟能代替麻醉药物,使病人在无痛中安然接受外科手术．局部麻醉药Localanesthetics定义局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物结构分类酯类，酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等发展过程体现了剖析活性天然产物分子结构，通过结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研究的思路一、局部麻醉药的结构类型H2NOONCocaineNOOOOHProcaine天然生物碱可卡因普鲁卡因一）酯类①两个酯基水解NOOOOHCocaineNOOHOHHEcgonineHOO++CH3OH均无局麻作用﹥•甲氧羰基并非活性所必须的基团•苯甲酸酯是必要基团莨菪烷双环结构并不是必须的有局麻作用②打开四氢吡咯环，保留苯甲酸酯结构③合成苯甲酸酯类④解决水溶性问题ProcaineHydrochloride二)酰胺类局部麻醉药在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。Lidocaine的发现源于人们对生物碱芦竹碱的化学结构研究。表3-16HNNO·HCl·H2O三)氨基醚类局部麻醉药OOON普莫卡因Pramocaine奎尼卡因QuinisocaineNON四）氨基甲酸酯类局部麻醉药NNHOOOOHN地哌冬Diperodon卡比佐卡因CarbizocaineNNHOOO五）脒类局部麻醉药非那卡因PhenacaineNONHO二、局部麻醉药的结构与作用局麻药结构包括三个部分：①亲脂性芳香环；②中间连接功能基；③亲水性胺基亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。亲水性胺基部分通常为叔胺结构（因其刺激性较轻），既保证药物分子具有一定水溶性以利转运，也提供了与Na+通道受点部位结合的结构基础局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上Na+通道，降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导局麻药的解离与其作用细胞外液细胞膜细胞内液非离子型游离碱穿透细胞膜进入细胞离子型共轭酸不能进入通道与受体结合离子型共轭酸与受体结合阻断钠离子通道RN(R')2+H+RN+H(R')2RN(R')2+H+RN+H(R')2RN+H(R')2局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响COOCH2CH2NHCH2CH3CH2CH3R范德华力永久偶极-偶极吸引电性吸引范德华力范德华力受体表面ROCOO..给电子取代基使羰基极化加强吸电子取代基使羰基极化减弱O2NCOO三、局部麻醉药的构效关系此部分决定药物稳定性，影响局麻药作用时间次序如下：亲水部分中间部分亲脂部分目前常用的局麻药亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。pKa一般在7.5~7.9，生理条件下为离子型邻对位给电子基取代有利于两性离子(*1)形成，活性增加；有吸电子基取代时活性下降在苯环与羰基之间插入如-CH2-，-O-等基团，破坏两性离子的形成，活性下降。若插入可共轭基团，如-CH=CH-等则活性保持。酰胺类也可形成两性离子型(*2)可为芳烃、芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大，影响作用强度为：通常以2~3个碳原子为最好R1YZNR2R3()nCOOCOSCONHCOCH2NHSO作用强度次序如下：COSCOOCOCH2CONH（一）盐酸普鲁卡因4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐，又名盐酸奴佛卡因.HClH2NOON四、典型药物含有酯基，水解后麻醉作用消失。在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。在碱性溶液中比酸性溶液中更易水解。.HClH2NOON不稳定性：水解、易被氧化含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应–在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。芳伯氨基的氧化是其变色的原因。–其氧化受pH和温度的影响。–酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。–温度高，氧化增多。–紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色。合成路线O2NNa2Cr2O7H2SO4O2NOHOHOCH2CH2N(C2H5)2C6H4(CH3)2O2NONOFeHClONH2NO.HCl1.2.HCl对易水解、易氧化性加以改善，可增强并延长其局麻作用–苯环上取代基变化：空间障碍和电性因素的综合效应–酯键变化：换以对水解作用较稳定的功能基，产生了酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等多种结构类型的局麻药–氨烷基侧链变化：主要为空间效应（二）盐酸利多卡因HNNO·HCl·H2ON-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物用作局部麻醉药。还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物。还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗。比普鲁卡因作用强，维持长，毒性大。原因：酰胺两个甲基比普鲁卡因更稳定，原因：水解稳定性↑氧化稳定性↑HNNO·HCl·H2O代谢途径HNCH3OCH3NCH3CH3HNCH3OCH3NCH3HHNCH3OCH3NH2NH2CH3CH3NH2CH3OOHHONH2CH3CH3HON-去烷基化氧化水解HNCH3OCH3NCH3CH3HOHNCH3OCH3NCH3HHO结合物结合物结合物结合物利多卡因水解N-去烷基化氧化氧化氧化内容小结分类及代表药基本骨架和构效关系普鲁卡因、利多卡因（结构，命名，稳定性，合成）