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第十章合成抗菌药化学治疗药ChemotherapeuticAgents化学治疗药分类喹诺酮类抗菌药抗结核病药磺胺类抗菌药抗真菌药物抗病毒药抗寄生虫病药物第一节、喹诺酮类药物QuinoloneAntimicrobialAgents★30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成5500个化合物，20余种药物上市★40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种★在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物，上市10余种药物一、发展★70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。★1978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物——喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市10余种。NNCOOHHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOCH3GatifloxacinPefloxacinNNCOOHNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3ofloxacinSparfloxacin加替沙星诺氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前临床使用的药物NNNCOOHFOH2NNH3COGemifloxacinNNCOOHFOOCH3NHHHNCOOHFONHNH3CCH3MoxifloxacinGrepafloxacin格帕沙星吉米沙星莫西沙星C2H5BANOCOOH12356874FNNH△环丙沙星结构改造得到的药物抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌,分支杆菌（抗结核）,军团菌等作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定,t1/2长,方便对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌谱是由G-到G+二、喹诺酮类药的用途抗菌作用:和β-内酰胺类比,对G+弱（尤其肠球菌,链球菌等;耐药菌出现,缩短药物生命周期胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等（发生率＜0.5%）皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率＜1%,暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻缺点：三、喹诺酮类分类A、B环稠合而成A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或杂原子N1：有取代基B环：芳环、杂环（含取代基）NXOCOOHBA1、结构通式1）作用G-：吡咯酸为代表作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系2、按抗菌谱分类2）作用G+：吡哌酸NNNOCOOHC2H5NNH泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市3）作用G+、G-、支原、衣原等病菌氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强用于G-引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构80年代上市左氧氟沙星对G+,G-,支原,衣原等病菌全身各系统感染有效NNCOOHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOH3COCH3加替沙星抗菌谱同三代但光敏毒性小,称四代①萘啶酸类(Naphthyridinicacids)②噌啉羧酸类(Cinnolinicacids)③吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinicacid)④喹啉羧酸类(Quinolinicacids)喹诺酮类药物按化学结构分类吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸NNNCH3COOHON喹啉羧酸类:诺氟沙星NNHNOFCOOHCH3结构类型NNH3CCOOHOCH3萘啶酸类:依诺沙星NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸类:西诺沙星吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸喹啉羧酸类:诺氟沙星NNNCH3COOHONNNHNOFCOOHCH3结构分类NNH3CCOOHOCH3萘啶酸类:依诺沙星NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸类:西诺沙星1、4-酮-3羧酸必须基团2、A、B环必须稠合3、C-5被NH2取代，活性增加4、C-6引入F，活性增加5、C-7引入侧链，抗菌谱广其中哌嗪活性最强6、C-8引入不同基团，毒性不同，F大；OCH3小7、C-1为乙基或其电子等排，活性强四、喹诺酮类构效关系NOCOOHR12356874BA增加抗厌氧菌的活性结构改造：由抗虐药氟甲喹P301，含F有弱的抗G-菌作用，其为先导物，引入哌嗪，得到含F的喹诺酮类药结构C2H5BANOCOOH12356874FNNH环丙沙星化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid）左氧氟沙星levofloxacin化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid)。NNCOOHNFOOCH3HH3C左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体8～128倍这归因它们对DNA螺旋酶的活性不同左氧氟沙星较氧氟沙星具有:活性是后者的2倍水溶性是后者的8倍，更易制成注射剂毒副作用小，为喹诺酮类己上市药中最小者左氧氟沙星特点第二节磺胺类药物及抗菌增效剂（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元建立了抗代谢学说磺胺药物及其增效剂对医药的两大贡献★磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanilamide)★早为合成偶氮染料中间体,1908年合成,无人注意它的医疗价值★1932年,Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(盐酸盐为百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,并次年报告了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣★为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得较好治疗效果。一、发展SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSoluble基本结构SO2NH2H2N5500化合物成为药物的有20余种：SMZ等1932年发现染料百浪多息有抗葡萄球菌作用认为是-N=N-作用CH3CONHSO2NH2其代谢物：体内外均有活性作用机制微生物生长过程二氢喋啶焦磷酸酯二氢叶酸四氢叶酸嘌呤、嘧啶蛋白质细菌磺胺TMPPABA二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶—×—二氢叶酸TMP抑制了二氢叶酸还原酶—×—四氢叶酸磺胺与PABA（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合成酶，为什么分子大小、电荷分布相似性1、基本结构：SO2NH2H2N2、磺酰氨基N上H不可同时被取代3、芳胺N上H被取代，进入体内可代谢游离出NH2才有作用4、苯环上无其他取代基构效关系作用：t1/2长，2次/1天服药SMZ+TMP=5:1比例抗菌谱广典型药物：SMZ（磺胺甲基异噁唑）H2NSO2NHNOCH3结构:化学名:4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)抗菌增效剂TMP（甲氧苄啶):磺胺增效剂，使细菌生长受双重阻止作用丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度与β-内酰胺类抗生素合用有增效作用克拉维酸:β-内酰胺类抗生素增效剂甲氧苄啶(trimethoprim)第三节抗真菌药物(AntifugalDrugs)抗真菌药真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣免役功能低下、重感染、重创等大量用抗生素，易产生二重感染，多见真菌感染，是深部感染。抗真菌抗生素合成抗真菌药氮唑类咪唑类三氮唑类非氮唑类代表药分类两性霉素BAmphotericinB为多烯结构的抗生素含-NH2和-COOH，有酸碱两性用于深部感染肾毒性大为麦角甾醇生物合成抑制剂结构特点：含1或2个咪唑或三氮唑结构唑环结构中的N与芳烃相连芳烃上多连有1个或2个X原子氮唑类抗真菌药益康唑econazole酮康唑ketoconazole咪唑类药物咪康唑miconazole伊曲康唑itraconazole氟康唑fluconazole三氮唑类药物合成：P324付克反应LiAlH4选择性还原C=O——C-OH掌握常用药的结构特点P302硝酸益康唑econazole化学名称P323第四节抗病毒药物AntiviralAgents三环胺类：金刚烷胺感冒药中核苷类：病毒唑、阿昔洛韦拉米夫定（贺普丁）其他类（膦甲酸钠）分类金刚烷胺类Amantadine为对称的三环状胺，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入.感冒药NH2NH2H金刚烷胺Amantadine金刚烷乙胺Rimantadine利巴韦林Ribavirin化学名：★1-b-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺★1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide★又称为三氮唑核苷★病毒唑（Virazole）1972年发现其有抗菌活性外,在体外有一定抗病毒活性但抗病毒活性小,抗病毒谱很窄结构改造合成一系列b-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷的衍生物体外动物实验表明:Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物齐多夫定Zidovudine1964年合成,曾做抗癌剂后研究有抗鼠逆转录酶活性1972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究1984年发现对人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市苷类逆转录酶抑制剂名称：9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-purin-6-one）结构改造(因生物利用度低):C-9位侧链,P334；更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦为衍生物伐昔洛韦为前药结构：为开环的核苷类NNNNHOOHH2NO123456789阿昔洛韦开环的核苷类抗病毒药物药物名称化学结构说明更昔洛韦GanciclovirHNNNNH2NOHOHHOO用丙三醇替代Acyclovir中乙二醇作为醚性侧链。1988年在英国首次上市，是第一个治疗人体巨细胞病毒感染的抗病毒药物。喷昔洛韦PenciclovirHNNNNH2NHOHHOO与Ganciclovir相比是侧链的醚键中氧以碳原子替代成为脂烃链。口服难以吸收，多外用。法昔洛韦FamciclovirNNNNH2NHOOOO是Penciclovir鸟嘌呤环的脱氧化合物，且侧链羟基成为双乙酯，可以看成一种前药。口服后迅速吸收，其活性代谢物为Penciclovir。