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《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程学生：化学合成试验员工作组工作组开发部主任化学原料药及中间体的小试开发普济药业有限公司产品开发部î职业情境设置教师《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程任务一撰写调研报告项目一抗胆碱药丁溴东莨菪碱原料正溴丁烷的仿制开发《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î项目任务单抗胆碱药溴化丁基东莨菪碱原料正溴丁烷制备任务单项目完成时间：三个工作日任务编号：200901X01 工作任务：现需要制备100克抗胆碱药溴化丁基东莨菪碱原料正溴丁烷。要求在三个工作日中完成，产品为无色透明液体，纯度90%以上。以工作组为单位开发该项目，以工作小组（2人/组）完成制备过程。产率＞60%提交材料：1．溴化丁基东莨菪碱调研报告； 2．溴化丁基东莨菪碱仿制路线；3．正溴丁烷小试方案；4．正溴丁烷实验报告（含检测报告）；5．产品制备优化方案；6．正溴丁烷优化实验报告（含检测报告）；7．正溴丁烷制备最终工艺。费用承担部门：研发室部门：产品研发室任务承接者：（学生名）费用承担部门：研发室部门：产品研发室任务布置者：（老师名）《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î教学过程布置调研报告布置调研报告 1 1 1 撰写调研报告撰写调研报告点评调研报告点评调研报告完善调研报告完善调研报告 2 2 3 3 4 4《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î布置调研报告抗胆碱药丁溴东莨菪碱调研报告六、化药分类所属类别五、药品创新性调查四、目标化合物与原料药的关系三、立项目的与依据二、性状与作用一、药品名称通用名：英文名：汉语拼音：主要成份化学名称：结构式：命名依据：《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程药品的特殊性 • 专属性：对症治疗，患什么病用什么药。不像一般商品，故彼此之间不可互相替代。 • 两重性：药品具有防病治病的一面也有不良反应的一面。 • 质量的重要性：药品具有防病治病的一面也有不良反应的一面，只能是合格品。 • 限时性：只有防病治病时才需用药，但药品生产、经营部门平时就应有适当储备，做到药等病，不能病等药。《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程参考资料î撰写调研报告化药注册分类及临床试验的病例数要求药品生产管理规范药品注册管理办法 http：// sipo.gov.cn/sipo2008/zljs/hyjs jieguo.jsp 朱宝泉等主编，新编药物合成手册（上、下卷），第一版。北京：化学工业出版社，2003。国家药典委员会编.中国药典第二部 M.北京:化学工业出版社，2005年《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程药典简介•中华人民共和国药典（简称：中国药典）是由中华人民共和国国家药典委员会编写，具有国家法律效力的，记载中国药品的标准、规格的法典，是中国药品生产、供应、使用和管理部门检验药品的共同依据。•中国药典共出版了8部，最新一版中国药典为2005年版药典，于2005年7月1日起执行。2005版药典共分三部，收载药品品种3214种。î撰写调研报告《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程溴化丁基东莨菪碱的基本情况•名称:丁溴东莨菪碱•汉语拼音:DingxiuDonglangdangjian•英文名:ScopolamineButylbromide•性状:本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。本品在水中或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶。比旋度取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1g的溶液，比旋度为-18°至-20°。•制剂:（1）丁溴东莨菪碱注射液（2）丁溴东莨菪碱胶囊•中西药分类:西药•化学成分:本品为溴化6β，7β-环氧-3α-羟基-8-丁基-lαH，5αH-托烷（－）-托品酸酯。按干燥品计算，含C21H30BrNO4不得少于99.0％。•分子式与分子量:C21H30BrNO4440.38•药理作用:抗胆碱药î撰写调研报告《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î撰写调研报告市场供求情况参考•胆碱病为常见病，且胆疾病易反复发作，治疗周期偏长，治疗临床用药金额稳步上升，2004年~2007年2季度胆疾病治疗药的季度平均增长率为8.22%，2007年上半年胆疾病治疗药医院购药金额为3057万元。•东莨菪碱为目前临床常用抗胆碱药品，且疗效确切，市场前景广阔。《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程目标化合物与原料药的关系丁溴东莨菪碱是由α甲酰基苯乙酸甲酯与莨菪品为起始原料，经多步反应得到的，正溴丁烷为其合成路线中的一种原料。î撰写调研报告《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程溴化丁基东莨菪碱的知识产权保护情况•丁溴东莨菪碱最早是由德国C.H.Boehringer公司开发的胃肠解痉药。在日本由Boehringer公司和田边制药公司引进开发，1955年12月以Buscopan的商品名取得许可，从1956年2月开始销售注射剂、片剂及栓剂。我国于1966年从茄科植物——白曼陀罗的干燥花——洋金花中提取的东莨菪碱，制成氢溴酸盐，1967年正式投入生产。中国药典2000版收藏其原料，剂型为片剂和注射液，属抗胆碱药。î撰写调研报告《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î撰写调研报告《药品注册管理办法》化学药品分类如下:•1.未在国内外上市销售的药品：•2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。•3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：•4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。•5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。•6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程存在的主要问题•命名依据错误，应根据“中国药典（2005年版）”；•性状与作用描述过于繁琐，可根据药典进行描述；•目标化合物与原料药的关系主要是指在原料药合成中正溴丁烷的作用。î点评调研报告《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程第二工作组调研报告优秀调研报告展示第五工作组调研报告î优秀调研报告展示《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程任务二选择确定仿制路线项目一抗胆碱药丁溴东莨菪碱原料正溴丁烷的仿制开发《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î教学过程各工作组选择正溴丁烷仿制路线各工作组选择正溴丁烷仿制路线 1 2 2 各工作组汇报正溴丁烷的仿制路线各工作组汇报正溴丁烷的仿制路线各工作组讨论互评仿制路线各工作组讨论互评仿制路线选择各工作组的仿制路线选择各工作组的仿制路线 3 3 4 4 5 5 查阅正溴丁烷合成路线查阅正溴丁烷合成路线确定合成正溴丁烷的仿制路线确定合成正溴丁烷的仿制路线总结选择合成路线的原则总结选择合成路线的原则 6 6 7 7 1 1《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程资料查阅参考î查阅合成路线中文期刊网 李吉海主编，基础化学实验（II）——有机化学实验，北京：化学工业出版社，2004。6．刘湘，刘士荣编，有机化学实验，北京：化学工业出版社，2007。高占先主编，有机化学实验，北京：高等教育出版社，2005。丁敬敏，化学实验技术（I），北京：化学工业出版社，2002。赵增迎，张秀丽，赵琳，溴乙烷合成方法的改进与讨论，浙江化工， 2005，36（5）王国强，张淑芬，张纪荣等，合成1溴代烷的新方法，海湖盐与化工， 1999，29（1）《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程正溴丁烷的主要物理性质及用途•英文名：n-bromobutane。构造简式（结构式）：CH3CH2Br，分子式C2H5Br。•无色透明有芳香味的液体，熔点-112.4℃，沸点101.6℃，相对密度1.2758（20/4℃），折射率1.4398（20℃），闪点23℃。•不溶于水，溶于醇、醚、氯仿等有机溶剂。•有机合成的重要原料，在有机合成中主要用作烷基化剂，用于合成麻醉药盐酸丁卡因、抗胆碱药溴化丁基东莨菪碱，也用于生产染料和香料。î分析目的产物《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程工作组汇报的合成路线•正丁醇与氢溴酸反应制正溴丁烷•正丁醇与三溴化磷反应制正溴丁烷•1-丁烯与氢溴酸反应制正溴丁烷•正丁烷卤代制正溴丁烷î汇报合成路线 CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 OH+PBr 3 CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 Br+H 3 PO 3 CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 OH+ HBr CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 Br +H 2 O CH 3 CH 2 CH 2 =CH 2 + HBr CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 Br 过氧化物 R H + X 2 RX + HX《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程î互评仿制路线合成路线的选择因素《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程羟基的卤取代醇羟基酚羟基+卤化剂卤代烃羧羟基•叔醇羟基＞仲醇羟基＞伯醇羟基•卤化剂：氢卤酸、含磷及含硫卤化物。î选择仿制路线《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程卤化剂——氢溴酸氢卤酸的活性是根据卤素负离子的亲核能力大而定的，其顺序是： HI HBr HCl HF î选择仿制路线 CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 OH+ HBr CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 Br +H 2 O《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程•此法合成低分子溴代烃的产率比氢溴酸法，而且合成仲卤代烃及叔卤代烃时，异构化副反应显著减少。但卤代磷为发烟液体,有刺激性臭味,有腐蚀性.遇水分解生成溴化氢有毒气体，且价格较氢溴酸高。适用于高温或结构复杂的醇的卤代反应。î选择仿制路线卤化剂——卤化磷 CH 3CH 2CH 2CH 2OH+PBr3 CH 3CH 2CH 2CH 2Br+H 3PO 3《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程卤化剂——亚硫酰卤•亚硫酰氯是醇较有效的卤代试剂之一，优良的卤化剂，无残留产物，副产物少，产率高。特别适合伯醇取代，若选用合适的催化剂如：有机碱、二甲基甲酰胺（DMF）、六甲基磷酰胺（HMPTA）可加快反应速度，提高选择性。但副产物为两种有毒气体，污染大。且原料稳定性差。î选择仿制路线 ROH + SOCl2 吡啶 RCl + SO 2 + HCl《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程醇反应性分析î任务驱动下的理论知识《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程醇羟基卤代的基本原理是什么？定义：有机化合物分子中的原子或原子团被亲核试剂取代的反应称为亲核取代反应。反应包括中心碳原子与离去基团相连的键断裂，进入基团 (亲核试剂) 和中心碳原子构成新键。î任务驱动下的理论知识《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程醇-OH的亲核取代反应R—OH羟基上的反应：C-O键断裂，羟基被其它带负电荷的离子所取代，为亲核取代反应，简称SN。î任务驱动下的理论知识饱和碳上的亲核取代反应——•卤代烷分别与氢氧化钠、醇钠或酚钠、硫脲、硫醇钠、羧酸盐和氨或胺等发生亲核取代反应，生成醇、醚、硫醇、硫醚、羧酸酯和胺等。•醇与氢卤酸、卤化磷或氯化亚砜作用，生成卤代烃。《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程亲核取代反应机理•SN1的过程分为两步：第一步，反应物发生键