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《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 1 任务一撰写调研报告项目三抗寄生虫药呋喃丙胺原料呋喃丙烯酸的跟踪开发《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 2 î项目任务单抗血吸虫药呋喃丙胺原料呋喃丙烯酸制备任务单任务布置者：（老师名）部门：产品研发室费用承担部门：研发室任务承接者：（学生名）部门：产品研发室费用承担部门：研发室工作任务：现需要制备抗血吸虫药呋喃丙胺原料呋喃丙烯酸100g。要求在三个工作日中完成，产品为白色粉末或针状晶体，纯度90%以上。以工作组为单位学习该项目，以工作小组（2人/组）完成制备过程。产率＞70%。提交材料：1．呋喃丙胺调研报告；2．呋喃丙烯酸合成路线；3．呋喃丙烯酸小试方案；4．呋喃丙烯酸小试实验报告（含检测报告）；5．产品制备优化方案；6．呋喃丙烯酸优化实验报告（含检测报告）。如有问题，请向任务布置者（产品开发室工程师）询问。任务编号：200901X03项目完成时间：三个工作日抗血吸虫药呋喃丙胺原料呋喃丙烯酸的制备任务单《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 3 î教学过程布置调研报告布置调研报告 1 1 1 撰写调研报告撰写调研报告点评调研报告点评调研报告完善调研报告完善调研报告 2 2 3 3 4 4《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 4 î布置调研报告抗血吸虫药呋喃丙胺调研报告一、药品名称通用名：英文名：汉语拼音：主要成份化学名称：分子式：结构式：二、性状与作用三、立项目的与依据四、目标化合物在原料药生产中的作用五、药品创新性调查六、化药分类所属类别《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 5 î撰写调研报告血吸虫病情况参考日本血吸虫病是日本血吸虫寄生于门静脉系统所引起，籍皮肤接触含尾蚴的疫水而感染。 日本血吸虫病在我国流行历史悠久，据湖南长沙马王堆西汉女尸与湖北江陵西汉男尸体内发现血吸虫卵的事实，证明2100余年前我国长江流域已有日本血吸虫病流行。建国初期调查证明在我国长江流域及其以南的江苏、浙江、安徽、江西、湖南、湖北、广东、广西、福建、四川、云南和上海等12个省、市、自治区共373个县（市）流行；钉螺面积达148亿m2；12省区累计查出病人1200多万，其中有症状者约40％、晚期病人约为5％，受威胁的人口在1亿以上；查出病牛120多万头。经过30多年的防治，我国血吸虫病流行状况发生了举世瞩目的变化。至1988年止，已有上海、广东、福建两省一市达到消灭血吸虫病的标准，全国有263个县（市）达到消灭或基本消灭血吸虫病的标准，有110县（市）仍处于流行状态；全国有螺面积34．6亿m2；查出病人43．5万，急性感染4，441例。但近年来，钉螺面积呈徘徊、增加趋势；急性感染增长，晚期病人不断出现；部分地区流行较严重。疫情回升。血吸虫病的流行态势值得重视。•《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 6 呋喃丙胺的知识产权保护情况呋喃丙胺（F30066）是1963年我国自行研制成功的新药，经过了大量毒理、药效的反复比对，临床试验是与嘉兴第一人民医院合作开展的。对日本血吸虫病有好的预防和治疗效果，特别对晚期并发症患者带来了福音，成为国际上第一个口服非锑类治疗日本血吸虫病新药，引起国际上的重视，并给予很高的评价。呋喃丙胺研制成功后，经卫生部批准由大众制药厂投入生产，1964年得到国家科委颁发的创造发明一等奖，并收载于1977年版中华人民共和国药典。呋喃丙胺投产后，又经合成室工艺组多位同志负责工艺改进，扩大生产，降低成本，更好地服务于人民大众。剂型为片剂，属抗血吸虫药。î撰写调研报告《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 7 呋喃丙胺的基本情况î撰写调研报告名称:呋喃丙胺（5硝基2呋喃亚甲基乙酰异丙胺） •汉语拼音:Funanbing'an •英文名:FURAPROMIDUM •性状:本品为淡黄色鳞片状结晶；无臭，无味；露置日光下，色渐变深。本品在丙酮或氯仿中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶。本品的熔点为 189～193℃。 •制剂:呋喃丙胺片 •中西药分类:西药 •化学成分:本品为5硝基2呋喃亚甲基乙酰异丙胺。含C10H12N2O4应为 98.0～102.0％ •分子式与分子量:C10H12N2O4224.22 •药理作用:抗血吸虫病药。用于血吸虫病。《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 8 目标化合物与原料药的关系呋喃丙胺是糠醛为起始原料，经缩合、硝化、 N酰化等多步反应得到的，呋喃丙烯酸为其合成路线中的一种中间原料。î撰写调研报告 O CHO 缩合/氧化 O CH CHCOOH 硝化反应 O CH CHCOOH O 2 N N酰化反应 O CH CHC O2N O NH CHCH3 CH3《化学合成原料药小试开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程第一工作组调研报告优秀调研报告展示第三工作组调研报告î优秀调研报告展示《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 1 任务二选择确定合成路线项目三抗寄生虫药呋喃丙胺原料呋喃丙烯酸的跟踪开发《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 2 î教学过程各工作组汇报呋喃丙烯酸合成路线各工作组汇报呋喃丙烯酸合成路线 1 2 2 各工作组讨论互评合成路线各工作组讨论互评合成路线筛选出合理的合成路线筛选出合理的合成路线 3 3 4 4 查阅呋喃丙烯酸合成路线查阅呋喃丙烯酸合成路线确定呋喃丙烯酸的合成路线确定呋喃丙烯酸的合成路线总结多步合成路线设计的原则总结多步合成路线设计的原则 5 5 6 6 1 1《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 3 î查阅合成路线资料查阅参考精细有机化工原料及中间体手册；精细有机化工制备手册；实用精细化学品手册；李美松,马文展.以糠醛为原料的精细化工产品开发与应用进展.湖北化工,1999(6):6~8. 王修然,周虹屏.由糠醛合成2呋喃丙烯酸[J].安徽师范大学学报(自然科学版),1999(4):345~346. 于辉,宁正祥. Perkin法合成α呋喃丙烯酸的反应动力学及机理. 华南理工大学学报(自然科学版),2006,34(8)27~31 刘秀娟,等. α呋喃丙烯酸的合成研究. 精细化工.2001,18(7)428~431 林敏,等. 相转移催化法合成3α呋喃基丙烯酸. 厦门大学学报(自然科学版),2003,42(2)205~207《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 4 呋喃丙烯酸的主要物理性质及用途 • 呋喃丙烯酸英文名称为3-(2-furanyl)-2-propernoicacid、alpha-furanacrylicacid或furan-acrylicacid,其分子式是分子式：C7H6O3，分子量为138，产品为白色粉末或针状晶体，见光后颜色变深，从黄色到咖啡色，熔点为1410C,沸点为2860C，1120C时可在高真空中升华。该产品微溶于水，可溶于乙醇，乙醚，苯和醋酸等，不容于二硫化碳和石油英中，能随水蒸气挥发î分析目的产物 O CH CHCOOH • 健康危害：避免接触皮肤，避免接触眼睛。 • 用途：呋喃丙烯酸是治疗血吸虫病药物呋喃丙胺的中间体。还用于制取庚酮二酸、庚二酸、乙烯呋喃及其酯类等。《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 5 什么是杂环化合物？î任务驱动下的理论知识杂环单杂环稠杂环五元杂环六元杂环 NH 吡咯 O S 呋喃噻吩 N NH N N N N N 吲哚喹啉嘌呤吡啶《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 6 杂环化合物如何命名？•杂环的命名常用音译法，是按外文名称的音译，并加口字旁，表示为环状化合物。如杂环上有取代基时，取代基的位次从杂原子算起用1，2，3，4，5……（或可将杂原子旁的碳原子依次编为α,β,γ,δ…）来编号。î任务驱动下的理论知识 NH 吡咯 O S 呋喃噻吩 N NH N 吲哚喹啉吡啶 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 6 7《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 7 •如杂环上不止一个杂原子时，则从O,S,N顺序依次编号，编号时杂原子的位次数字之和应最小：î任务驱动下的理论知识 N 1 2 3 4 5 N O 1 2 3 4 5 N O 1 2 3 4 5 噻唑咪唑噁唑•如杂环上不止一个杂原子时，则从O、S、N顺序依次编号。编号时杂原子的位次数字之和应最小。•五元杂环中含有两个杂原子的体系叫唑（azole）当环上有取代基时，取代基的位次从杂原子算起依次用1,2,3,…(或α,β,γ…)编号。《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 8 重要的杂环化合物——呋喃•亲电取代反应——对试剂及反应条件必须有所选择和控制；•卤代反应——不需要催化剂，要在较低温度和进行；•硝化反应——不能用混酸硝化，一般是用乙酰基硝酸酯(CH3COONO2)作硝化试剂，在低温下进行；•磺化反应——不能用浓硫酸磺化，要用特殊的磺化试剂——吡啶三氧化硫的络合物进行磺化。 • 加氢反应—— • 呋喃的共轭双烯性质——î任务驱动下的理论知识呋喃的重要性质 O H 2 ，Ni or Pd O 四氢呋喃（THF） O + O 30 o C O OO O《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 9 • 糠醛为无色液体，沸点162 o C，糠醛由农副产品如甘蔗杂渣、花生壳、高粱杆、棉子壳……用稀酸加热蒸煮制取。制备路线如下：î任务驱动下的理论知识重要的杂环化合物——糠醛（α 呋喃甲醛）糠醛制备的基本过程如何？ O CHO (C 5 H 8 O 4 )n 3~5%H 2 SO 4 水蒸气 HO CH CH OH CH 2 OH CH OH CHO 稀 H 2 SO 4 多聚戊糖戊糖糠醛《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 10 •歧化反应——•羟醛缩合反应——羟醛缩合反应是指在稀碱或稀酸催化下，两个含αH的醛酮分子发生缩合反应，结果生成β羟基醛酮，该反应即由此得名。含αH的醛，在稀碱条件下，能起羟醛缩合反应，缩合产物受热后脱水生成烯醛，烯醛可进一步发生聚合生成有颜色的树脂状物。î任务驱动下的理论知识重要的杂环化合物——糠醛（α 呋喃甲醛）糠醛的重要性质 O CHO 浓碱 O COOH ＋ O CH2OH O CHO 稀碱 O CH CHCHO + CH 3 CHO《化学合成原料药开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程 11 • 糠醛是良好的溶剂，常用作精练石油的溶剂，它可有选择性地从石油、植物油中萃取其中的不饱和组分，也可从润滑油和柴油中萃取其中的芳香组分。可用于精制松香，脱出色素，溶解硝酸纤维素等。糠醛广泛用于油漆及树脂工业。î任务驱动下的理论知识重要的杂环化合物——糠醛（α 呋喃甲醛）糠醛的用途 • 糠醛可代替甲醛与苯酚缩合，制造酚醛树脂。由糠醛制得的呋喃经电解还原，还可制成丁二醛，后者为生产药物阿托品的原料。许多糠醛的衍生物具有很强的杀菌能力，如抗寄生虫药物呋喃丙胺的医药中间体呋喃丙烯酸就是利用糠醛为原料进行缩合反应而制得。《化学合成原料药小试开发》精品课程常州工程职业技术学院申报精品课程工作组汇报的合成路线 • 乙醛缩合法 • 醋酐缩合法 • 丙二酸缩合法 • 丙酮缩合法î汇报合成路线 O CH CHCHO O CHO CH 3 CHO NaOH O 2 , Cu Ag 2 O NaOH O CH CHCOONa HCl O CH CHCOOH O CHO CH 3 COONa O CH CHCOOH 150 o C + (CH 3 CO) 2 O O CHO O