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项目项目44：药物中间体苯丙酮的制备：药物中间体苯丙酮的制备（（preparationofpreparationof medical intermediate medical intermediate propiophenone propiophenone））任务任务1:1:学生查阅资料、确定方案学生查阅资料、确定方案2 告知任务告知任务(informtask)(informtask)研制研制“ “苯丙酮苯丙酮” ”产品１公斤产品１公斤纯度纯度：：≥≥90%90%市场售价市场售价：：2727元元//公斤公斤下达任务单下达任务单3 îî布置调研报告，下达任务单布置调研报告，下达任务单任务1、学生查阅资料、确定方案任务2、特种溶剂苯丙酮的制备方案的的实施任务3、药物中间体苯丙酮的制备的理化数据的检测、结果评价进度安排以工作组为单位学习该项目，以实验小组（2人/组）完成制备过程。产率＞65%。能力要求：能查阅资料,找出苯丙酮的制备方案;比较不同方案的优缺点。筛选出芳酮类有机物的最佳实验室制备方案。能按确定的制备方案：选择实验仪器,搭建实验装置,运用无水操作、带有搅拌器的回流、液态有机物的洗涤与干燥、减压蒸馏等技术制得目标产品环已酮。知识要求：了解醛酮的结构与分类；了解醛酮、单环芳烃苯等的物理性质；掌握醛酮、单环芳烃的主要化学性质及其应用；理解无水操作、带有搅拌器的回流、液态有机物的洗涤与干燥、减压蒸馏的基本原理。项目要求制备方法承接单位（组）10学时完成时间无色液体，纯度在90%以上，数量1kg。产品要求AAA贸易公司项目来源苯丙酮的制备项目名称4 nn11．国家药典委员会编．国家药典委员会编..中华人民共和国药典中华人民共和国药典第二部第二部M.M.北京北京::化学工业出版化学工业出版社，社，20002000年，年，367367– –368368nn22：苯丙酮生产技术简介，化工科技，第：苯丙酮生产技术简介，化工科技，第88卷：卷：7474nn33：章思规主编：章思规主编..实用精细化学品手册有机卷实用精细化学品手册有机卷下下M.M.北京化学工业出版北京化学工业出版社，社，19961996年，年，20332033--20342034nn44：李瑞萍，李丽娥，蔡涛：李瑞萍，李丽娥，蔡涛..苯丙酮含量测定方法探讨苯丙酮含量测定方法探讨J.J.湖北三峡学院学湖北三峡学院学报，报，20002000，，225:50225:50--5252nn55：达世禄：达世禄..色谱学导论色谱学导论M.M.武汉武汉::武汉大学出版社，武汉大学出版社，19991999年，年，11– –1414nn66：武引文等，苯丙酮合成工艺改进：武引文等，苯丙酮合成工艺改进JJ，河北化工，，河北化工，19971997年第年第44期：期：1818--1919nn77．刘军，张文雯等主编，有机化学，北京：化学工业出版社，．刘军，张文雯等主编，有机化学，北京：化学工业出版社，20052005nn88．丁敬敏．丁敬敏主编，主编，《《化学实验技术化学实验技术Ⅰ》Ⅰ》化学工业出版社化学工业出版社20022002年年77月月nn99．高占先主编，有机化学实验，北京：高等教育出版社，．高占先主编，有机化学实验，北京：高等教育出版社，20052005。。nn1010．刘湘，刘士荣编，有机化学实验，北京：化学工业出版社，．刘湘，刘士荣编，有机化学实验，北京：化学工业出版社，20072007îî撰写调研报告撰写调研报告参考资料参考资料5 îî教学过程教学过程工作组汇报苯丙酮的合成路线工作组汇报苯丙酮的合成路线 1 2 2 评价各工作组的合成路线评价各工作组的合成路线确定苯丙酮的合成路线、具体工艺确定苯丙酮的合成路线、具体工艺总结总结 3 3 4 4 5 5 查阅苯丙酮的合成路线查阅苯丙酮的合成路线 1 16 研发室主任课外提供合成路线的选择途径，研发室主任课外提供合成路线的选择途径，由试验员分别运用互联网和图书资料查阅信由试验员分别运用互联网和图书资料查阅信息，并进行分析整理。息，并进行分析整理。îî查阅苯丙酮的合成路线查阅苯丙酮的合成路线7 苯丙酮的主要物理性质及用途苯丙酮的主要物理性质及用途nn名称：苯基名称：苯基--11--丙酮丙酮(phenyl(phenyl--11--propanone)propanone)，简称苯丙酮，简称苯丙酮，又称为，又称为11--苯基苯基--11--丙酮，乙基苯基酮。丙酮，乙基苯基酮。构造简式（结构式）：构造简式（结构式）：CC99HH1010OO，，分子量：分子量：134.18134.18。。nn为片状晶体或无色液体；熔点为片状晶体或无色液体；熔点18.618.6℃℃；沸点；沸点218218℃℃，，135135°°(8.0kPa)(8.0kPa)，相对密度，相对密度1.09961.0996；折射率；折射率1.52691.5269；闪点；闪点8787℃℃。。nn不溶于水，可溶于醇、醚、苯和甲苯。不溶于水，可溶于醇、醚、苯和甲苯。nn与三氧化铝作用可生成苯甲酸和醋酸，在乙醇中与钠作用可生与三氧化铝作用可生成苯甲酸和醋酸，在乙醇中与钠作用可生成乙基苯基甲醇，与锌加盐酸或氢（加镍）作用生成丙苯。可成乙基苯基甲醇，与锌加盐酸或氢（加镍）作用生成丙苯。可由苯在三氯化铝催化下与丙酰氯反应或用三氧化铬氧化正丙苯由苯在三氯化铝催化下与丙酰氯反应或用三氧化铬氧化正丙苯制得；因有强烈、持久、愉快的香味，制得；因有强烈、持久、愉快的香味，本品常用作香料和有本品常用作香料和有机合成原料，制取医药利胆醇和抗癫痫药甲妥因。机合成原料，制取医药利胆醇和抗癫痫药甲妥因。îî汇报、分析目标化合物汇报、分析目标化合物8 工作组汇报的合成路线工作组汇报的合成路线((主要有主要有55种种))îî汇报合成路线汇报合成路线 + CH3CH2COCl AlCl 3 COCH2CH3 + HCl [12] + CH 3 CH 2 CN CCH2CH3 MgBr NH COCH2CH3 [3] + CH 3 CH 2 COOH C COOH O COCH2CH3 +Fe + +CH3CH2COCH2CH3 [4] + CH3CH2COOLi CCH2CH3 Li COCH 2 CH 3 [5] OLi OLi9 îî评价合成路线评价合成路线合成路线的选择因素之一结论结论安全和环保安全和环保收率高低收率高低实验室条件实验室条件原料的价格及原料的价格及采购采购催化剂催化剂弗氏反应的条弗氏反应的条件件反应的难易反应的难易反应原理反应原理优缺点优缺点具体内容具体内容比较项比较项10 îî选择合成路线选择合成路线 • 比较上述路线，我们认为 • 文献1 、2的方法比较好，因为其收率较高 84%，操作简单。 • 文献3收率虽然较高 83 % ，但原料涉及到格氏试剂合成，原料溶剂要求十分严格，操作困难。文献 4 副产物多，收率太低，分离技术复杂。 • 文献 5收率较好 82 % ，但反应时间长达 24h。 • 文献6在文献1基础上进行改进：文献1中反应结束后需水蒸汽蒸馏，文献6改为萃取操作，改进后的工艺时间缩短，能耗降低，溶剂又可回收反复使用，收率由 84 %提高到 88. 6 %，但是用苯萃取带来的溶剂的回收问题，需考虑回收或废水处理的问题。合成路线的选择原则合成路线的选择原则—— —— îî确定合成路线确定合成路线综合上述考虑，考虑到实验室的条件、原料的采购、环保问题，采用方法1或2较为可行。总结实验室有机合成路线的原则：优质、高产、低耗、可行。 +CH 3 CH 2 COCl AlCl 3 COCH 2 CH 3 îî酰化法酰化法1211．．芳香烃类化合物的亲电取代反应催芳香烃类化合物的亲电取代反应催化剂有哪些？化剂有哪些？îî合成反应的理论知识合成反应的理论知识亲电取代的常用催化剂：无水AlCl 3 ，FeCl 3 、 ZnCl 2 、BF 3 、H 2 SO 4 等，其中以无水三氯化铝催化活性最高。由苯来制备苯丙酮，就属于典型的弗氏酰基化反应。1322．．弗氏反应常用的试剂有哪些？有哪些特殊的异弗氏反应常用的试剂有哪些？有哪些特殊的异常情况？常情况？ 1）弗氏烷基化试剂：RX（CH2=CHX、ph—X除外）、ROH、ROR、 RCH=CH2,有时会发生重排反应： +CH 3 CH 2 CH 2Cl AlCl 3 CH(CH 3 ) 2 + CH2CH2CH3 正常产物 30% 重排产物 70% + CH3CH=CH2 H 2 SO 4 CH(CH3)2 2）当苯环上有NO2、SO3H等吸电子基时，不能发生弗氏烷基化、酰基化反应。酰基化不会发生重排反应。 AlCl 3 COCH2CH3 + CH3CH2COCl + HCl CH 2 CH 2 CH 3 ZnHg HCl îî合成反应的理论知识合成反应的理论知识14 拟定小试方案思路拟定小试方案思路nn小试方案内容：各原料辅料的名称用量、反应仪器名称规小试方案内容：各原料辅料的名称用量、反应仪器名称规格、反应装置、工艺指标、小试步骤。格、反应装置、工艺指标、小试步骤。nn合成过程中应考虑的工艺指标主要有：原料比、溶剂、反合成过程中应考虑的工艺指标主要有：原料比、溶剂、反应仪器及装置、反应时间、反应温度。应仪器及装置、反应时间、反应温度。îî拟定小试方案拟定小试方案15 问题：反应条件的确定可从哪几方面考虑？问题：反应条件的确定可从哪几方面考虑？nn原料（反应物料、辅助试剂）原料（反应物料、辅助试剂）nn反应装置反应装置nn加料方式加料方式nn反应温度反应温度nn反应时间反应时间îî确定工艺条件确定工艺条件îî确定工艺条件确定工艺条件 1．制备苯丙酮时，其主、副反应是什么？原料和产物、副产物是什么？采用酰化反应应制备苯丙酮，催化剂是无水三氯化铝。原料：苯、丙酰氯或丙酸酐、三氯化铝。产物是苯丙酮副产物可能有：HCl、有机杂质等。17 nn问题问题11、如何配料？、如何配料？îî确定工艺条件确定工艺条件 2．从原料角度考虑，如何确定相关的反应条件？例如，设用量为：50. 4 g ，0. 545 mol，是液体。苯140 ml，用量多少？它在反应中，作反应物，同时也是溶剂，所以过量很多。无水AlCl 3的量如何选择？本反应中和丙酰氯反应先生成中间体，所以用量与丙酰氯相当，可略过量，为80g（ 0. 549mol）。一般来说催化剂三氯化铝的用量只需0.1mol，但在该反应中，当用酰氯作酰化基时，三氯化铝的用量约为1.1mol，这是因为三氯化铝与反应中产生的芳香酮形成络合物[ArCOR]+[AlCl4]；当使用酸酐时，则需使用2.1mol，因为反应中产生的有机酸也会与三氯化铝反应。由于三氯化铝遇水或潮气会分解失效，故反应时所用仪器和试剂都应是干燥无水的。1822．从仪器，装置角度考虑，如何确定相关的反应条件？．从仪器，装置角度考虑，如何确定相关的反应条件？nn问题问题22．需要哪些反应仪器与装置，装置是否需要干燥？．需要哪些反应仪器与装置，装置是否需要干燥？îî确定工艺条件确定工艺条件 • 反应仪器：三颈烧瓶、滴液漏斗、温度计、分液漏斗、蒸馏装置、气体吸收装置等对于付氏反应，无水操作很重要，关系到实验的成功与否。 • 因此，化学试剂、溶剂、催化剂、仪器一定要严格按无水操作进行。 • 本反应中，AlCl 3和丙酰氯遇水都易水解，无水 AlCl 3要研细，快速称量，尽快用苯覆盖以防暴露空气吸收水分。因此，必须干燥容器、量器。 • 苯试剂中有少量水份，可用 CaCl2 处理苯，得到无水苯。 • 选择反应器（250mL烧瓶）反应器的1/2~2/3。1922．从投料方式考虑，如何确定相关的反应条件？．从投料方式考虑，如何确定相关的反应条件？问题３．如何加料？问题３．如何加料？îî确定工艺条件确定工艺条件 • 有机反应中，为阻止副反应、控制反应条件，对加料次序都会有一定要求。 • 加料次序：先将研成粉末状的无水 AlCl3盛于三颈瓶内，加入无水苯 CaCl2