复旦《药剂学Ⅰ》课件03液体药剂2

1液体制剂-2本部分学习内容高分子溶液剂的定义、性质及制备方法溶胶剂的定义、结构及性质混悬剂的概述混悬剂的稳定性及稳定剂混悬剂的制备方法及质量要求胶体溶液型液体制剂溶胶剂：疏水胶体固体微粒（1-100nm）分散在水中非均相分散体系热力学不稳定3高分子溶液剂：亲水胶体分子状态分散均相分散体系热力学稳定高分子溶液剂高分子溶液：指高分子化合物溶解于分散介质中制成的均相液体制剂。也称亲水胶体，为热力学稳定体系例：蛋白质、酶类、纤维素类、右旋糖酐溶液1.荷电性(稳定的一个主要因素)血红素带正电荷纤维素、树胶类含-COOH，带负电荷蛋白质溶液pH等电点，带正电荷如胃蛋白酶在pH2以下带正电荷溶液pH等电点，带负电荷等电点时不带电高分子溶液的性质----阿拉伯胶----++++++++++高分子溶液的性质2.热力学性质高分子化合物的水化作用：如-COOH，-OH，-NH2，能与水形成牢固水化膜，阻止质点相互聚集,是稳定的另一主要因素聚结现象加入大量电解质，盐析加入脱水剂(乙醇,丙酮等)高分子溶液的性质3.渗透压渗透压大小与高分子溶液的浓度有关：渗透压；C:高分子溶液浓度；R:气体常数；T:绝对温度；M:分子量MRTC//4.胶凝性如明胶、琼脂水溶液液体(温热)半固体凝胶(冷却)高分子溶液的性质链状分散网状结构高分子溶液的性质5.触变性液体(振摇)半固体凝胶(静置)如羧甲基纤维素钠CMC溶液恒温触变性流体非触变性流体CMC对牙膏外观的影响高分子溶液的制备高分子物质在溶解时,需经过溶胀过程无限溶胀有限溶胀高分子溶液高分子溶液的制备溶胀速度和条件依高分子品种不同而不同明胶—碎成小块，水中浸泡3~4h，使完成有限溶胀，然后加热搅拌形成澄明溶液胃蛋白酶、汞溴红、甲紫、CMC—撒在水面，待其自然溶胀后，搅拌形成溶液淀粉—水中立即膨胀，必须加热至60~70℃才能制成淀粉浆举例胃蛋白酶合剂处方胃蛋白酶(1:3000)20g单糖浆100ml橙皮酊20ml稀盐酸20ml5%尼泊金乙酯醇液10ml蒸馏水加至1000ml主药矫味剂调pH1.5~2.5防腐剂溶剂本品为助消化药制备过程：1.稀盐酸、单糖浆+700ml蒸馏水搅匀加胃蛋白酶溶胀、溶解(a液)2.取100ml蒸馏水溶解尼泊金乙酯醇液(b液)3.橙皮酊、b液加入a液中加蒸馏水至全量注意：①稀盐酸需先用水稀释；②本品不宜过滤溶胶剂溶胶剂(Sol)：指固体药物以微细粒子分散在水中形成的非均相分散体系。疏水胶体，具Tyndall现象，为热力学不稳定体系，可能发生聚沉溶胶的结构具有双电层结构－吸附层和扩散层具有电动电位(ξ电位)－吸附层与扩散层电荷相反，胶粒与分散介质之间存在电位差质点因双电层而水化，胶粒外形成水化膜吸附层扩散层溶胶剂的性质光学性质：Tyndall效应电学性质：电泳动力学性质：强烈布朗运动稳定性热力学性质：胶粒有趋于合并使界面自由能降低的倾向↓不稳定增加溶胶剂的稳定性：加入亲水性高分子（保护胶体）混悬剂混悬剂(suspensions)指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相液体制剂。分散相微粒一般0.5m～10m，也可达50m可制成干粉形式，临用时加水分散—干混悬剂下列情况可考虑制成混悬剂难溶性药物需制成液体制剂—儿童或老人用药要求的剂量超过了溶解度不能以溶液剂给药—醋酸氢化可的松为了使药物产生缓释作用—胰岛素锌混悬液两种溶液混合时溶解度降低的药物注：毒剧药、剂量小的药物不宜制备混悬型制剂有：合剂、搽剂、洗剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂、软膏剂和栓剂混悬剂的质量要求符合一般液体制剂的质量要求颗粒应细腻均匀微粒沉降速度应很慢，沉降后不应结成块状，经振摇能迅速再均匀分散应有一定粘度要求外用混悬剂应易于涂布混悬剂的物理稳定性物理稳定性—既是动力学不稳定体系，又是热力学不稳定体系处方设计应考虑微粒沉降与聚集混悬粒子的沉降混悬剂中药物微粒易受重力作用而沉降，沉降速度符合Stokes定律：增加混悬剂动力学稳定性的方法：减小粒径r(最有效)；增加介质粘度；调节介质密度以降低(1-2)9)(2212grV＝微粒的荷电与水化混悬微粒荷电水化膜均能阻碍微粒的合并加入电解质时，ξ电位与水化膜发生改变，稳定性受到影响。疏水性药物对电解质更敏感絮凝与反絮凝混悬剂中微粒分散度较大，表面自由能较高。表面自由能与表面积的关系：加入润湿剂和助悬剂可降低表面张力σS,L适当絮凝可降低△AAGLs,微粒具有强烈的聚结趋势，微粒越小，聚结趋势越大絮凝与反絮凝絮凝(flocculation)混悬剂中加入适量的电解质，使ξ电位降低一定程度，即微粒间排斥力稍低于吸引力，微粒形成疏松聚集体，这一过程称为絮凝。絮凝沉淀物体积较大，振摇后容易再分散成为均匀混悬液。ξ电位一般在20～25mV。反絮凝(deflocculation)混悬剂中加入电解质后，ξ电位升高(一般50~60mV)，阻碍微粒间的碰撞聚集，这一过程称为反絮凝。絮凝与反絮凝微粒间存在：排斥力VR吸引力VA(范德华力)两种力都是微粒间距离的函数，可用位能表示。总位能VT=VR+VA结晶微粒的长大微粒半径和溶解度关系为：）－（＝大小大小rrRTMSS112lnr小＜r大,S小＞S大小微粒变小，大微粒长大沉降速度加快，混悬剂稳定性降低应考虑微粒大小的一致性结晶的转型多晶型包括稳定型、亚稳定型一般来说，药物亚稳定型其溶解度、溶出速度均较高，并可增大药物活性。例：无味氯霉素有A、B、C三种晶型和无定型，只有B型和无定型有效注意防止亚稳定型稳定型温度和分散相浓度温度影响大，混悬剂应贮存于阴凉处同一分散介质中分散相浓度增加，混悬剂稳定性降低混悬剂的稳定剂为了增加混悬剂的稳定性，在制备时需加入能使混悬剂稳定的附加剂，称为稳定剂助悬剂，润湿剂，絮凝剂与反絮凝剂助悬剂(suspendingagent)能够增加混悬剂中分散介质的黏度，降低药物微粒的沉降速度能够在微粒表面吸附形成机械性或电性保护膜，防止微粒间聚集或结晶的转型有些助悬剂能够使混悬剂具有触变性低分子助悬剂甘油(外用)、糖浆(内服)高分子助悬剂天然高分子助悬剂阿拉伯胶、西黄蓍胶、琼脂、海藻酸钠合成高分子助悬剂：甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)羟丙基纤维素、聚维酮、卡波普、葡聚糖硅皂土：具润湿性、可塑性与触变性，外用(5%)触变胶：2%单硬脂酸铝助悬剂(suspendingagent)润湿剂(wetters)润湿指由固－气二相结合状态转变成固－液二相结合状态接触角(Contactangle)900润湿；→0完全润湿；900不润湿；→1800完全不润湿润湿剂(wetters)能增加疏水性药物微粒被水润湿的能力的附加剂疏水性药物配制混悬剂必须加入润湿剂润湿剂表面活性剂(HLB值7~9)低分子溶剂：甘油、乙醇等吐温、聚氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆同一电解质因用量不同，可以起絮凝剂作用，也可起反絮凝剂作用常用絮凝剂与反絮凝剂：枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、一些氯化物(三氯化铝)絮凝剂离子的化合价和浓度对絮凝的影响大絮凝剂和反絮凝剂制备方法：分散法、凝聚法混悬剂的制备药物极细粉(+润湿剂)+部分介质细腻糊状其余介质至全量研磨加入加液研磨：1份药物＋0.4~0.6份介质分散法(如氧化锌、硫磺)物理凝聚法微粒结晶法通过溶剂转换析晶药物热饱和溶液(醋酸可的松氯仿液)急速搅拌下加至另一种性质冷液体中(汽油)微晶(10m的微晶占75%)化学凝聚法两种或两种以上化合物发生化学反应，生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中而得胃肠造影用硫酸钡混悬剂混悬剂的质量评价主要评价物理稳定性－沉降容积比的测定(实验内容)00.20.40.60.811.2020406080100120140T(h)F处方1处方2处方3处方4处方5处方6混悬剂的质量评价40微粒大小测定——显微镜法、库尔特计数法、光散射法絮凝度测定——评价絮凝剂效果，预测混悬剂稳定性重新分散试验——测定沉降物是否能很快重新分散ζ电位测定25mV，絮凝状态50-60mV反絮凝状态流变学测定——测定混悬液的流动曲线，确定混悬液的流动类型，评价其流变学性质FVFV思考题高分子溶液的性质有哪些？它的制备方法与低分子溶液剂有何区别？写出Stokes公式并结合Stokes公式讨论延缓混悬微粒沉降速率的措施。增加混悬剂的稳定性的措施有哪些？简述各类稳定剂在混悬剂中所起作用,并各举1~2例。