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第六章第二节胶囊剂、丸剂胶囊剂是仅次于片剂和注射剂的第三大剂型胶囊剂概述胶囊剂（Capsules）系指原料药物与适宜辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中制成的固体制剂。构成空心胶囊囊壳和软质囊材的材料统称为囊材囊材组成：明胶、甘油、水、其它材料胶囊剂分类硬胶囊(hardcapsules):通称为胶囊系指采用适宜的制剂技术，将原料药物或加适宜辅料制成的均匀粉末、颗粒、小片、小丸、半固体或液体等，充填于空心胶囊中而制成的胶囊剂。软胶囊(softcapsules):亦称胶丸系指将一定量的液体原料药物直接包封，或将固体原料药物溶解或分散在适宜的辅料中制备成溶液、混悬液、乳状液或半固体，密封于软质囊材中的胶囊剂。胶囊剂分类缓释胶囊在释放介质中缓慢地非恒速释放药物控释胶囊在释放介质中缓慢地恒速释放药物的肠溶胶囊不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放药物肠溶材料包衣的颗粒或小丸充填胶囊甲醛浸渍法胶囊肠溶包衣法胶囊剂特点掩盖药物不良嗅味、提高药物稳定性药物在体内起效快，生物利用度高液体药物固体剂型化可延缓或定位释药缓释颗粒或小丸装胶囊肠溶胶囊腔道应用的胶囊不宜制成胶囊剂的药物明胶是囊材的重要组成，容易受外界因素影响药物水溶液或稀乙醇溶液—胶囊壁溶化易风化性药物—胶囊壁软化吸湿性强药物—胶囊壁脆裂易溶性的刺激性药物—刺激黏膜硬胶囊制备工艺过程：空胶囊制备填充物料制备填充封口•明胶性质•空胶囊组成•空胶囊的制备过程•空胶囊的规格和质量•药物粉末•药物颗粒•小丸•小片明胶性质明胶是胶原水解后得到的水溶性蛋白质的混合物明胶易溶于水中，在热水中溶解度增大明胶易交联，受温度、湿度、接触物影响明胶以冻力划分等级，以勃鲁姆强度(bloomstrength)表示。冻力是明胶溶液的凝冻能力，反映了明胶由溶胶形成坚韧的、可逆的凝胶特性能力的指标。空胶囊的组成明胶由骨、皮水解制得A型明胶酸法处理等电点pH7~9B型明胶碱法处理等电点pH4.7~5.2–猪皮明胶可塑性、弹性、透明度好–骨明胶坚硬、性脆、透明度差以骨明胶和猪皮明胶混合使用较理想其他：甲基纤维素胶囊羟丙甲纤维素胶囊空胶囊制备时常需加入的辅料增塑剂（甘油、山梨醇，增加韧性与可塑性）增稠剂（琼脂，减少流动性，增加胶冻力强度）遮光剂（TiO2，适用于光敏感性药物）着色剂（食用色素，为了美观和便于识别）防腐剂（尼泊金，为了防止霉变）以上组分并不是任一种空胶囊都必须具备，而应根据具体情况加以选择。空胶囊制备工艺栓模法制备空胶囊：囊体+囊帽溶胶→蘸胶(制胚)→干燥→拔壳→切割→整理自动化生产线完成，生产环境应达洁净度10000级温度10-25℃相对湿度35%~45%空胶囊规格空胶囊规格由大到小分为8种000、00、0、1、2、3、4、5号常用为0~5号空胶囊的号数与容积明胶空心胶囊药典标准(2015)【检查】黏度、松紧度、脆碎度、亚硫酸盐、对羟基苯甲酸酯类、氯乙醇、环氧乙烷、炽灼残渣、重金属、微生物限度崩解时限：取本品6粒，装满滑石粉，照崩解时限检查法胶囊剂项下的方法，加挡板进行检查，各粒均应在10分钟内全部溶化或崩解。干燥失重：取本品1.0g，将帽、体分开，在105℃干燥6小时，减失重量应为12.5％～17.5％。铬：含铬不得过百万分之二。【贮藏】密闭，温度10℃-25℃，相对湿度35％-65％下保存。硬胶囊制备工艺—不同制剂技术制备不同形式内容物充填将原料药物粉末直接填充将原料药物加适宜的辅料如稀释剂、助流剂等制成均匀的粉末、颗粒或小片填充小丸（速释小丸、缓释小丸、控释小丸或肠溶小丸）硬胶囊制备工艺—不同制剂技术制备不同形式内容物充填将原料药物制成包合物、固体分散体、微囊或微球溶液、混悬液、乳状液等也可采用特制灌囊机填充于空心胶囊中，必要时密封硬胶囊填充类型硬胶囊制备全自动填充胶囊规格的选择与套合、封口应按药物剂量所占容积选用昀小空胶囊•试装后选用适当号码的空胶囊•测定填充物料的堆密度，按剂量计算容积以选用胶囊号数非锁口胶囊锁口胶囊例：盐酸雷尼替丁胶囊【处方】盐酸雷尼替丁150g磷酸氢钙100g60%乙醇适量硬脂酸镁1.7g共制成硬胶囊1000粒【制法】将处方中盐酸雷尼替丁、磷酸氢钙混合均匀，加入60%乙醇于制粒机中搅拌制成湿颗粒，颗粒要求细小、完整均匀。干燥，温度应低于60℃，颗粒水分小于3%，干颗粒过20目筛网整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，选择2号空胶囊填充制得。【注解】本品加适量的磷酸氢钙增加稳定性，防止引湿，使药粉流动性好。软胶囊剂优点：液体药物固化外观形式新颖不会形成二次污染携带方便主要用于保健品，共有3600个品种，年产600亿粒。昀大产量为美国、德国和英国常见品种：维生素AD胶丸、鱼肝油胶丸、藿香正气软胶囊、深海鱼油胶丸等等影响软胶囊成型的因素—囊壳的组成的影响：•特点：具有可塑性与弹性•组成：明胶、增塑剂、水三者所构成•重量比：干明胶:干增塑剂:水=1:(0.4～0.6):1•常用增塑剂：甘油、山梨醇或二者的混合物•增塑剂用量过低-囊壁过硬，过高-囊壁过软影响软胶囊成型的因素—药物性质与液体介质的影响对蛋白质性质无影响的药物和附加剂才能填充：各种油：鱼肝油、深海鱼油等液体药物：维生素A、D药物溶液：固体粉末：介质为植物油或PEG400制成混悬液，分散介质为植物油或PEG400影响软胶囊成型的因素—药物性质与液体介质的影响液体药物含水量不应超过5%挥发性、小分子有机物，如乙醇、酮、酸及酯，均能使囊壁软化或溶解，不宜填充醛类可使明胶变性，不宜填充液态药物pH以2.5~7.5为宜，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整影响软胶囊成型的因素—药物为混悬液时模具的选择：常用形状为圆形和椭圆形，包制体积为5.5~7.8ml，尽量小些基质吸附率(baseadsorption):1g固体药物制成混悬液时所需液体基质的克数基质吸附率=基质重量/固体药物重量选择模具：根据基质吸附率，称取基质与固体药物，混合匀化，测定其堆密度，选择制备一定剂量混悬液所需模具的大小。软胶囊的制备方法—滴制法双层滴头的滴丸机配制胶液、药液，控制不同速度由外层、内层喷出包裹，滴入不相混溶的冷却液中，因表面张力作用，形成球形，昀后凝固成软胶囊冷却液：如液状石蜡软胶囊的制备方法—压制法旋转模压法，自动旋转扎囊机明胶、甘油、水预制成胶带模具为球形、椭圆形及异形膜孔上涂润滑油胶囊剂的质量要求应符合中国药典“制剂通则”项下对胶囊剂的要求：外观应整洁，不得有黏结、变形、渗漏或囊壳破裂现象，并应无异臭。水分中药硬胶囊内容物水分不得超过9.0%装量差异检查内容物重量崩解时限硬胶囊：30min；软胶囊：60min溶出度规定检查溶出度的胶囊不再检查崩解时限包装与储存储存环境胶囊剂吸湿、软化、变黏、膨胀或染菌，崩解时间延长、溶出速度改变包装材料—密闭性能良好的玻璃容器—透湿系数小的塑料容器—泡罩式包装密封贮存，环境温度30℃、湿度适宜（2015版药典）高温高湿丸剂丸剂（pills）系指原料药物与适宜的辅料制成的球形或类球形固体制剂。中药丸剂：包括蜜丸（大蜜丸和小蜜丸）、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸和滴丸等化学药丸剂：滴丸、糖丸等滴丸剂滴丸剂系指原料药物与适宜基质加热熔融混匀，滴入不相混溶、互不作用的冷凝介质中制成的球形或类球形制剂。滴丸剂发展历史1933年丹麦首次制成维生素A、D滴丸60年代末受西药灰黄霉素滴丸启示，我国开始研究1970年芸香油滴丸，我国昀早生产中药滴丸1977年我国药典开始收载滴丸剂型近年复方丹参滴丸被美国FDA批准进行临床试验滴丸剂特点设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短，生产率高；工艺条件易控制，质量稳定、剂量准确、增加稳定性基质容纳液态药物量大，可使液态药物固化利用固体分散技术制备的滴丸吸收迅速、生物利用度高发展了耳、眼科用药的新剂型常用基质水溶性基质PEG6000PEG4000硬脂酸钠甘油明胶脂溶性基质硬脂酸单硬脂酸甘油酯氢化植物油虫蜡冷凝液选择脂溶性基质：水或不同浓度乙醇水溶性基质：液状石蜡、植物油、甲基硅油滴丸的制备方法药物＋基质→混悬或熔融→滴制→冷却→洗丸→干燥→选丸→质检→分装制备方法与要点2.滴丸圆整成形、丸重差异合格的关键是：选择适宜基质确定合适的滴管内外口径滴制过程恒温，液压恒定，及时冷凝1.滴制设备：根据滴丸与冷凝液的相对密度差异选择滴丸剂质量检查性状含量均匀度重量差异溶散时限（照崩解时限检查法）滴丸：30min包衣滴丸：1小时滴丸举例—灰黄霉素滴丸【处方】灰黄霉素1份PEG60009份【制法】取PEG6000在油浴上加热至约135℃，加入灰黄霉素细粉，不断搅拌使全部熔融，趁热过滤，置贮液瓶中，135℃下保温，用管口内、外径分别为9.0mm、9.8mm的滴管滴制，滴入含43%煤油的液体石蜡冷却液中（外层为冰水浴），冷凝成丸。用液状石蜡洗丸至无煤油味，吸去黏附的液状石蜡即得。灰黄霉素滴丸【注解】1.灰黄霉素极微溶于水，对热稳定，与PEG6000在135℃形成固体溶液，保温、滴制，骤冷，形成固体分散物，大大提高其生物利用度，剂量仅为普通微粉制剂的1/2，称为倍效黄霉素。2.灰黄霉素为口服抗真菌药，不良反应较多，制成滴丸，生物利用度提高，剂量降低，可减弱不良反应。