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1流动性好可压性好直接压片制粒压片是否粉末直接压片结晶压片法湿法制粒压片法干法制粒压片法2制粒3制粒（granulation）是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小的粒状物的操作。制粒目的：改善流动性防止各成分的离析防止粉尘飞扬及器壁上的黏附调整堆密度，改善溶解性能改变片剂生产中压力的均匀传递制粒方法湿法制粒（wetgranulation）：是在粉状物料中加入适宜液体黏合剂，靠黏合剂的架桥或黏结作用使粉末聚结在一起，并在机械力的作用下分离为具有一定大小和形状的颗粒的方法。4湿法制粒干法制粒其他方法：喷雾制粒湿法制粒压片法工艺流程图主药辅料粉碎过筛混合粘合剂造粒干燥整粒润滑剂混合压片崩解剂含测5湿法制粒方法6挤压制粒法转动制粒法高速搅拌制粒法流化制粒法复合型制粒法挤压制粒方法：在混合机中，将混合物料加黏合剂制备软材，再用强制挤压的方式通过筛网而制粒的方法。摇摆式制粒机螺旋挤压制粒机旋转挤压制粒7关键：软材质量以“轻握成团，轻压即散”为准则。8910挤压制粒要点11制软材是关键，必须适宜黏合剂、适宜浓度和用量颗粒粒度由筛网孔径大小调节，形状为圆柱状，分布均匀挤压压力不大，可制成松颗粒，适合压片制粒工序多，重现性差，劳动强度大，不适合大批量生产湿法制粒——2.转动制粒法12将混合物料置于容器中，在容器或底盘的转动下喷洒黏合剂制备球形粒子的方法。倾斜转动制粒锅，也称转动圆盘型制粒机近年出现离心制粒机母核形成阶段母核长大阶段压实阶段湿法制粒—3.高速搅拌制粒在一个容器内，在高速搅拌的分散作用下将黏合剂和物料均匀混合而制粒的方法。制粒机制：黏合剂在搅拌桨的作用下高度分散并与物料充分混合，在旋转的离心作用下被甩向器壁后向上运动，形成较大颗粒；在切割刀的作用下将大颗粒绞碎、切割，并和搅拌桨的作用相呼应，使颗粒得到强大的挤压、滚动而形成致密且均匀的颗粒。13湿法制粒—3.高速搅拌制粒特点14在一个容器内进行混合、捏合、制粒过程省工序、劳动强度低、操作简单、快速既可制备致密、强度高的适合于胶囊剂的颗粒；也可制备松软的适合压片的颗粒应用非常广泛当物料粉末在容器内自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态时，液体黏合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。混合、制粒、干燥在一台设备内完成，又称“一步制粒”15简化工艺，节省时间、劳动强度低多孔柔软颗粒，粒度分布均匀，流动性、压缩成型性好湿颗粒干燥以除去水分、防止结块或受压变形干燥温度一般为40-60℃热稳定药物一般为70-80℃干燥程度干颗粒含水量一般应为3％16干燥干燥设备1.厢式干燥器设备简单、适应小量干燥劳动强度大、耗能可溶性成分的迁移大2.流化床干燥器干燥速率高适宜于热敏性物料可溶性成分迁移较小17整粒与混合•使结块、粘连的颗粒分开•过筛整粒：筛网孔径≤制粒筛网孔径整粒•主药含量•含水量颗粒检查•“总混”：颗粒中加入润滑剂和外加崩解剂•处方中含挥发油类物质：细粉吸附再混匀•主药剂量很小或对湿热不稳定药物：溶于乙醇后喷洒在空白干颗粒中，密封贮放数小时后压片，称为“空白颗粒法”。混合18压片-片重计算—按主药含量计算片重—按干颗粒总重计算片重(适用中药片剂)19压片机(1)按结构分为单冲压片机旋转压片机(2)按压制片形分圆形片压片机异形片压片机20单冲压片机21旋转式压片机22旋转压片机优点生产效率高：按冲数分有16冲、19冲、27冲、33冲、55冲、75冲等。55冲生产能力可达55万片/小时上、下冲同时加压，压力分布均匀，减少裂片加料斗固定不变，减少饲料时间，均匀装满模孔，重量差异小；加压缓慢，防止裂片23压片中可能存在的问题问题原因及解决方法裂片工艺因素：单冲压片机、快速压片、凸面处方因素：细粉太多、颗粒过干、粘合剂粘性弱或用量不足、片剂过厚解决方法：换用弹性小、塑性大的辅料松片粘合剂、压力不当粘冲含水量过高、润滑剂使用不当、冲头表面粗糙和湿度高片重差异超限颗粒流动性不好→重新制粒或使用较好助流剂颗粒的细分多或大小相差悬殊→除去细粉或重新制粒加料斗颗粒数量波动→保持加料斗1/3以上颗粒冲头与模孔吻合性不好→更换冲头、模圈崩解迟缓崩解剂的种类和用量；润滑剂的种类和用量；粘合剂的粘性和用量；压力和硬度溶出超限片剂不崩解；颗粒过硬；药物溶解度差含量不均匀对于小剂量药物（1）混合不均匀2）可溶性成份在颗粒之间的迁移使用色淀(不溶性色素)；采用微波加热；箱式干燥可经常翻动颗粒2425药物粉末与必要的辅料混合均匀后，用适宜的设备将其压成固体，然后再粉碎成适当大小的干颗粒，最后压成片剂。干法制粒压片法优点：适用于热敏性物料、遇水易分解药物；方法简单，省时省力，使用时应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题制备方法包括重压法和滚压法粉末直接压片法粉末直接压片法是不经过制粒过程直接把药物和所有辅料混合均匀后进行压片的方法。优点：省时节能、工艺简便、工序少适用于湿热不稳定的药物缺点：对粉末流动性要求高、压片机制约改进：优良药用辅料:微晶纤维素、可压性淀粉、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物、微粉硅胶等设备改进：饲粉器加振荡装置，实施强制饲粉；加吸粉捕尘装置26第四节片剂的包衣包衣目的防潮、避光、隔绝空气以增加药物的稳定性；掩盖药物的不良气味，增加患者的顺应性；改善片剂外观；控制药物释放位置及速度，如肠溶片、缓控释片。包衣类型糖包衣薄膜包衣28名称作用材料层数隔离层隔离水分胶浆3-5粉衣层消除棱角糖浆液3-5糖衣层片面平整浓糖浆10-15有色糖衣识别，美观有色糖浆8-12打光层防潮，平滑虫腊229薄膜包衣工艺与材料1954年美国生产第一批市售薄膜衣片20世纪70年代水分散体包衣问世20世纪80年代国内引进薄膜包衣技术薄膜包衣是将一层薄的高分子衣膜紧紧地包裹于片芯上。优点：与糖衣相比具有生产周期短、效率高、用料少(片重增加2-5%)、防潮能力强等特点可制成缓释、控释、肠溶等功能的包衣片30薄膜包衣种类有机溶剂包衣水性分散体包衣将包衣材料溶解于有机溶剂中（乙醇、丙酮等），通过包衣工艺将其包裹于片剂表面。将包衣材料混悬于水中，制成水性分散体（1um)，通过包衣工艺将其包裹于片剂表面。31水性包衣材料的成膜机理薄膜衣32包衣液组成33包衣液组成薄膜衣胃溶型、肠溶型、水不溶型增塑剂丙二醇、蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯致孔剂蔗糖、氯化钠、PEG遮光剂二氧化钛（钛白粉）固体物料滑石粉色素苋菜红、胭脂红、柠檬黄、靛蓝溶剂水、乙醇、丙酮包衣方法与设备滚转包衣法：最常用流化包衣法压制包衣法34滚转包衣法-又称锅包衣法(1)倾斜包衣锅和埋管包衣锅35高效水平包衣锅36悬浮包衣法37压制包衣法可避免水分、高温对药物的不良影响生产流程短、自动化程度高、劳动条件好缺点：对压片机的精度要要较高38药剂学概论复旦大学药学院药剂学教研室39红霉素片肠溶衣处方Ⅱ号丙烯酸树脂0.028kg蓖麻油0.0168kg85%乙醇560ml苯二甲酸二乙酯5.6kg聚山梨酯805.6kg滑石粉0.0168kg1.外观性状2.片重差异3.硬度和脆碎度4.崩解时限5.含量均匀度6.溶出度0.3g以下，±7.5%0.3g或以上，±5%影响片剂生产、运输、贮存影响片剂崩解、溶出以下片剂不作崩解度检查：药典规定进行溶出度检查的片剂缓控释片剂、咀嚼片–小剂量药物（标示量25mg)–主药含量小于片重的25%与含量测定区别40硬度仪—孟山都（monsanto）硬度仪—片剂四用测定仪一般30-40N为合格41片剂脆碎度检查法—罗氏（Roche）脆碎仪总重约6.5g转动100次减失重量不得过1%42崩解时限检查含片：10min内不崩解舌下片：5min可溶片：3min泡腾片：5min硬胶囊：软胶囊：滴丸：43溶出度或释放度定义：指在规定介质中药物从片剂等固体制剂中溶出的速度和程度。中国药典-转篮法、浆法、小杯法•溶出介质–纯水–人工肠液（pH6.8磷酸盐缓冲液）–人工胃液（pH1.0的盐酸缓冲液）–大杯900ml；小杯200ml•转速：50r/min或100r/min•温度：37±0.5℃44溶出度检查意义45溶出度：普通制剂；释放度：缓控释制剂建立体内外相关的指标例：酮康唑胶囊30min溶出量限度为标示量的80%（一）多剂量包装玻璃瓶（管）塑料瓶（盒）软塑料薄膜袋片剂的包装与贮存46（二）单剂量包装泡罩式窄条式举例147小剂量药物的片剂（含量25mg以下的片剂）硝酸甘油片（每片含主药0.5mg）乳糖88.8g糖粉38.0g17%淀粉浆适量10%硝酸甘油乙醇溶液0.6g硬脂酸镁1.0g共制1000片48