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第九章软膏剂、凝胶剂、眼膏剂与膜剂第一节软膏剂1软膏剂应用皮肤表面作用—滋润、保护、防裂等作用局部治疗—常用于治疗皮肤病全身治疗作用—透皮进入血液循环2半固体制剂软膏剂乳膏剂眼膏剂凝胶剂糊剂3系指药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀的半固体外用制剂。系指药物溶解或分散于乳剂型基质中形成的均匀的半固体外用制剂。软膏剂组成4软膏剂组成药物溶解或混悬于基质中基质软膏剂赋形剂和药物载体，对药物释放与吸收具有重要影响附加剂保湿剂、防腐剂、抗氧剂、透皮促进剂等软膏剂基质分类油脂性基质水溶性基质•水包油（O/W）型基质•油包水（W/O）型基质乳剂型基质软膏剂理想基质的要求稠度适宜，润滑性好、易于涂展性质稳定，与主药不发生配伍变化无刺激性和过敏性，无生理活性具有一定的吸水性，能吸收伤口分泌物具有良好的释药性能易洗除，不污染衣服——无一基质符合要求，应根据基质性质具体分析6油脂性基质7油脂性基质烃类类脂类油脂类二甲硅油概念辨析脂类是油脂和类脂的总称油脂肪油脂类脂蜡脂类甘油三酯；不饱和高级脂肪酸；常温液态；植物来源油和脂肪的统称；高级脂肪酸与甘油形成的酯甘油三酯；饱和高级脂肪酸；常温固态；动物来源物理性质与脂肪类似，但结构差异大，包括蜡、磷脂高级脂肪酸与高级一元醇形成的单酯8油脂性基质应用特点无刺激性、润滑性好，对表皮增厚、角化、皲裂等具有润滑、保湿、保护作用形成封闭性油膜，促进皮肤水合油腻性大、不易洗除、不易与分泌物混合，不适用于有渗出液的皮肤损伤主要用于遇水不稳定的药物一般不单独应用，单独应用也称为油膏剂油脂性基质—烃类凡士林(Vaseline)是液体烃与固体烃的半固体混合物，熔程38～60℃有黄、白两种，后者系前者漂白而得性质稳定，无刺激性特别适用于遇水不稳定的药物如抗生素黏稠性与涂展性适宜，可单独用作软膏基质油腻性大，吸水性差(5%)，不适用于急性而且有多量渗出液的患处-加入15%羊毛脂，可增加吸水量至50%-加入胆固醇或某些高级脂肪醇也可增加吸水性石蜡•固态饱和烃混合物•熔程50～65℃•调节基质稠度•不易单独析出，优于蜂蜡液状石蜡•液态饱和烃混合物•轻质和重质之分，常用轻质液状石蜡•调节基质稠度油脂性基质—烃类天然蜡：高级脂肪酸与高级一元醇化合而成的酯及其混合物。蜡中还含有少量游离高级脂肪酸、游离高级脂肪醇等成分。油脂性基质——类脂类羊毛脂由棕榈酸与胆固醇形成的酯羊毛上的皮脂腺分泌物蜂蜡由棕榈酸与蜂蜡醇(三十碳醇)形成的酯工蜂腹部蜡腺中排泄的分泌物鲸蜡由棕榈酸和鲸蜡醇(十六碳醇)生成的酯抹香鲸的头部提取物12注：棕榈酸，常称软脂酸，学名“十六烷酸”油脂性基质—类脂类羊毛脂淡黄色黏稠的半固体熔程：36～42℃过于粘稠不宜单独用作基质具有良好吸水性，可吸收约2倍重量的水分一般指无水羊毛脂含30％水分的羊毛脂又称含水羊毛脂常与凡士林合用并可改善凡士林吸水性蜂蜡鲸蜡蜂蜡：熔程62～67℃鲸蜡：熔程42～50℃弱W/O乳化剂O/W乳剂型基质中作稳定剂增加基质稠度14蜂蜡和鲸蜡含少量游离高级脂肪醇，具有表面活性作用来源于动、植物的高级脂肪酸甘油酯及其混合物。常加入抗氧剂和防腐剂氢化植物油，较稳定，主要调节基质稠度油脂性基质——油脂类15二甲硅油俗称硅油或硅酮特点与应用：无皮肤刺激性，易涂展，不沾污衣物优良的润滑剂，在乳膏中作润滑剂常与其它油脂性基质合用制成防护性软膏对眼睛有刺激性，不宜做眼膏基质16复方苯甲酸软膏处方苯甲酸120g水杨酸60g液状石蜡100g石蜡适量羊毛脂100g凡士林加至1000g苯甲酸，水杨酸细粉加液状石蜡研成糊状羊毛脂，凡士林，石蜡加热熔化，细布滤过，温度至60℃以下搅拌至冷凝熔和法制备17水溶性基质目前常用的主要是聚乙二醇（PEG)类高分子固体与液体PEG配合使用可得到半固体软膏基质药剂中常用平均分子量300～6000PEG700以下为液体PEG1000、1500、1540为半固体PEG2000~6000为固体无油腻性、易涂展、润滑性好能吸收组织渗出液，多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除吸水性强，皮肤有刺激感，久用皮肤有脱水干燥感释药快、不宜用于水不稳定药物18含PEG的水溶性基质举例PEG3350400gPEG400600g制法：将两种PEG混合后，在水浴上加热至65℃，搅拌至冷凝，即得。19乳剂型基质乳膏剂(cream)：系指药物溶解或分散于乳剂型基质中形成的均匀的半固体外用制剂。水包油（O/W）型乳膏剂（雪花膏）油包水（W/O）型乳膏剂（冷霜）乳膏剂常用的乳化剂可以分为O/W型和W/O型。常用固体油相：硬脂酸、蜂蜡、固体石蜡、高级脂肪醇等液体油相常用于调整稠度：液状石蜡、植物油等20与乳剂区别？乳剂型基质特点—W/O型基质比纯油脂型基质易涂展、油腻性小—O/W型基质易于涂展，油腻性小，易洗除适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤搔痒症忌用于糜烂、溃疡、水疱及脓疱等症，易反向吸收释药和透皮吸收较快需加防腐剂防止长菌需加保湿剂防止失水变硬：甘油，丙二醇，山梨醇常使用弱W/O型乳化剂作稳定剂21乳剂型基质常用乳化剂22皂类•一价皂•多价皂脂肪醇硫酸酯类•十二烷基硫酸钠高级脂肪醇•十六醇•十八醇多元醇酯类•单硬脂酸甘油酯脂肪酸山梨坦与聚山梨酯•Span类•Tween类聚氧乙烯醚类•平平加O•乳化剂OP23油相硬脂酸120g凡士林10g液状石蜡60g蜂蜡35g羊毛脂50g水相三乙醇胺4g甘油50g尼泊金乙酯1.5g蒸馏水加至1000g三乙醇胺硬脂酸一价皂胺皂皂化反应处方量10％～25％的硬脂酸与碱反应生成新生皂剩余硬脂酸作为油相被乳化形成分散相，可增加基质稠度无油腻感，水分蒸发后留有一层硬脂酸膜具有保护作用•O/W型乳化剂•HLB=15~18氢氧化钠氢氧化钾硼砂钠皂钾皂硼砂皂80℃80℃乳化法制备混合、搅拌、冷却24多价皂矿油水地蜡硬脂酸甘油酯二硬脂酸铝蜂蜡硬脂酸香精硬脂酸钙硼砂羟苯乙酯丁羟甲苯百雀羚滋润型铝皂钙皂HLB6W/O型乳化剂25硼砂皂O/W型乳化剂十八醇200g十二烷基硫酸钠10g白凡士林200g甘油120g尼泊金乙酯1g蒸馏水加至1000g注解十二烷基硫酸钠为阴离子型表面活性剂，优良O/W型乳化剂，HLB值40十八醇既是油相，作为弱W/O型乳化剂，起辅助乳化剂作用，增加基质稳定性和粘稠度用量0.55-2%，适宜pH为6-7水溶液呈中性，对皮肤刺激性较小十二烷基硫酸钠脂肪醇硫酸酯类26高级脂肪醇十六醇：鲸蜡醇熔程45～50℃十八醇：硬脂醇熔程56～60℃弱W/O乳化剂，有一定吸水性在O/W型基质中作为油相，增加基质稳定性和粘稠度27多元醇酯类—硬脂酸甘油酯单、双硬脂酸甘油酯的混合物弱W/O乳化剂与强O/W型乳化剂合用，增加基质稳定性产品细腻光滑28脂肪酸山梨坦：Spans类，HLB值4.3～8.6，W/O乳化剂聚山梨酯类：Tweens类，HLB值10.5～16.7，O/W乳化剂非离子型表面活性剂，无毒，中性，刺激小可单独使用，常混合使用调节适宜HLB值吐温与碱、重金属盐、酚类、及鞣质均有配伍变化吐温易与尼泊金、苯甲酸、苯扎氯铵络合失活，可多加防腐剂克服29聚氧乙烯醚类平平加O：脂肪醇聚氧乙烯醚类，HLB值15.9乳化剂OP：烷基酚聚氧乙烯醚类，HLB值14.5两者均为非离子型O/W型乳化剂不能单独制成乳剂型基质，常与其它乳化剂合用不宜与酚羟基类药物配伍（生成络合物）30软膏剂的制备31制备方法熔合法研和法乳化法研和法药物与部分基质或适宜液体研磨细腻糊状递加其余基质研匀适用于通过研磨即可使基质与药物均匀混合，或药物不宜受热的软膏剂制备小量制备用软膏板、乳钵；大量生产可用滚筒研磨机、电动研钵32熔和法适用于处方中基质熔点较高，常温下不能均匀混合或含固体药物量较多的软膏的制备大规模生产时用蒸汽加热夹层锅熔点高基质加热熔化递加熔点低组分递加熔点低组分熔化加入能溶药物搅匀至冷却33乳化法油相加热至80℃左右使熔化，过滤水相加热至80℃或较油相温度稍高油、水两相混合搅拌至冷凝得乳剂型基质34适用于乳膏剂的制备，机械化大生产中一般在真空乳化罐中进行。药物加入基质中的方法可溶解于基质中的药物可溶于基质某组分中时不溶性固体药物直接溶入基质中•将药物研磨成细粉、最细粉或者极细粉•与少量基质研匀，再递加其余基质研匀•药物细粉加入熔融基质搅拌均匀脂溶性药物溶于油相水溶性药物溶于水相35软膏剂的质量评价36药物释放、穿透及吸收的测定释放度检查法体外试验法体内试验法稳定性物理性质的检测熔程黏度和稠度酸碱度外观形状主药含量测定物理性质检测-熔程——一般以接近凡士林熔程(38~60℃)为宜；按药典法或显微熔点仪测定-黏度和稠度——用黏度计和锥入度计测定-酸碱度——W/O型pH≤8.5；O/W型pH≤8.3软膏剂的质量评价稳定性——加速试验法，耐热耐寒试验37药物释放度及吸收的测定方法-释放度检查法——药厂控制内部质量标准时可采用。表玻片法，渗析池法，圆盘法等-体外试验法——离体皮肤法（较常用），凝胶扩散法，半透膜扩散法，微生物法等-体内试验法软膏剂的质量检查38另外还应检查：粒度：混悬型不得检出大于180μm粒子无菌：用于烧伤或严重创伤的应检查无菌装量差异微生物限度软膏剂的质量检查39