复旦《药剂学Ⅰ》课件16气雾剂、喷雾剂、粉雾剂

第十章气雾剂、喷雾剂、粉雾剂概述雾化剂：气雾剂(aerosols)、喷雾剂(sprays)、粉雾剂(powderaerosols)系指药物经特殊的给药装置给药后，药物进入呼吸道深部，腔道粘膜或皮肤发挥全身或局部作用的一种给药系统。气雾剂：借助抛射剂的压力喷雾剂：借助手动机械泵、高压气体、超声振动等粉雾剂：患者主动吸入第一节气雾剂（Aerosols）定义：药物与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出，用于肺部吸入或直接喷至腔道粘膜、皮肤及空间消毒的制剂。气雾剂的特点速效定位作用：可直接到达作用部位，药物奏效快增加药物稳定性：药物装于密闭、不透明容器中，可避光、氧气、水分、微生物等，稳定性与安全性高使用方便提高生物利用度可避免胃肠道的副作用可用定量阀门准确控制剂量对创面刺激性小气雾剂的缺点成本高耐压容器阀门系统特殊生产设备不适与刺激--抛射剂有高度挥发性，用于皮肤致冷心脏病患者不宜--吸入气雾剂抛射剂的副作用气雾剂的分类按分散系统分类：溶液型、混悬型、乳剂型按相的组成分：二相气雾剂、三相气雾剂按医学用途分：呼吸道吸入皮肤和黏膜用药空间消毒二相气雾剂混悬型喷射时烟雾状气相（P）液相（S/O）S:DO:P外相蒸发烟雾状三相气雾剂气相（P）液相（O/W）O:P(+D)W:水(+D)内相气化泡沫状乳剂型O/W气－液－液喷射时泡沫油相(内）水相（外）三相气雾剂乳剂型W/O气－液－液喷射时液流W:水(+D)气相（P）液相（W/O）O:P(+D)外相气化液流三相气雾剂气雾剂肺部吸收特点肺部的吸收—吸收速度快，不亚于静脉注射肺部吸收面积巨大，总吸收面积70～100m2，相当于体表面积的25倍。肺泡囊壁薄，由单层上皮细胞构成，紧靠致密的毛细血管网，细胞壁或毛细血管壁厚度仅0.5～1μm药酶活性较胃肠道低，pH适宜，胃肠道难以吸收大分子药物可在肺部吸收肺部吸收可直接进入大循环，避免肝脏首过作用影响药物在呼吸系统分布的因素呼吸道的气流支气管以上部分气流常呈湍流状态，较大的药粒易沉积支气管以下部分气流呈层流状态，气流速度逐渐减慢，易使药物细粒沉积药物粒子沉积率－与呼吸量成正比－与呼吸频率成反比粒子大小--影响药物能否深入肺泡囊的主要因素较粗粒子（10μm），主要沉积在上呼吸道黏膜上，吸收缓慢微粒太细（0.5μm），进入肺泡囊后随呼气排出，肺部吸收量低吸入气雾剂的微粒大小在0.5~5μm范围昀适宜（中国药典2015年版规定气雾剂雾粒（滴）应控制在10μm以下，大多数应小于5μm）影响药物在呼吸系统分布的因素药物性质的影响－肺部吸收为被动扩散，吸收速度与药物的分子量、脂溶性有关小分子化合物易通过肺泡囊表面细胞壁的小孔，吸收快，高分子化合物难以吸收脂溶性药物－－油/水分配系数大的药物经脂质双分子膜扩散吸收，吸收速度也快药物吸湿性大则容易聚集影响药物在呼吸系统分布的因素制剂的性质制剂处方组成、给药装置结构直接影响药物雾滴大小，性质以及粒子的喷出速度粒子喷出的初速度对药物粒子的停留部位影响很大—选择适宜的抛射剂和用量，加入适宜附加剂，设计合理的给药装置影响药物在呼吸系统分布的因素第三节气雾剂的组成抛射剂药物与附加剂耐压容器阀门系统抛射剂（propellents)在气雾剂中起动力作用，是压力来源，兼作药物的溶剂或稀释剂抛射剂常温下蒸气压大于大气压，必须密封在容器中。当阀门开放时，抛射剂急剧气化，将药物分散成微粒，通过阀门喷射成雾状，到达作用或吸收部位理想的抛射剂常温下蒸气压大于大气压无毒，无致敏反应和刺激性惰性，不与药物发生反应不易燃、不易爆炸无色、无臭、无味价廉易得抛射剂分类传统抛射剂——氟氯烷烃类chlorofluorocarbons，CFCs，商品名Freon，氟里昂新型抛射剂氢氟烷烃类（hydrofluroalkane，HFA)二甲醚(DME)碳氢化合物压缩气体氟碳化合物氟氯烷烃类（商品名Freon,氟利昂）常用品种（中国药典收载）F11（三氯一氟甲烷）F12（二氯二氟甲烷）F114（二氯四氟乙烷）新品种-HFA-134a（四氟乙烷）-HFA-227ea（七氟乙烷）-二甲醚（DME）氟氯烷烃类的性质常温下蒸气压略高于大气压,易控制沸点低基本无臭，毒性较低（血中浓度过大可使心脏致敏）不易燃，性质稳定可用于脂溶性药物的溶剂可破坏大气中的臭氧层Cl·+O3--ClO·+O2ClO·+O3--Cl·+O2有关氟里昂使用的规定由于氟里昂可破坏大气中的臭氧层并可产生温室效应，国际有关组织已经要求停用SFDA在2006年6月22日作出规定：自2007年7月1日起停止使用CFCs作为生产外用气雾剂的药用辅料，自2010年1月1日起停止使用CFCs作为生产吸入式气雾剂的药用辅料。目前药物工作者正在积极寻找氟里昂的代用品氢氟烷烃类氢氟烷烃类（hydrofluoroalkane，HFA）目前被认为昀合适的氟里昂替代品不含氯，不破坏大气臭氧层，对全球气候变暖的影响明显低于氟氯烷烃在人体内残留少，毒性小1996年第一个以HFA为抛射剂的沙丁胺醇定量气雾剂在欧洲获准上市。目前，FDA注册的新型抛射剂有－四氟乙烷（HFA-134a）－七氟丙烷（HFA-227ea）－二甲醚（DME）新型氢氟烷烃与氟里昂性质比较二甲醚（DME）常温常压下为无色，具轻微醚香味气体，在适宜压力下为液体常温下为惰性，不易氧化，无腐蚀性，无致癌性，低毒性易燃，但与不燃性物质混合可得不燃性物质—可用做替代氟利昂的新型抛射剂对极性和非极性物质的高度溶解性，具有抛射剂和溶剂双重功能水溶性好，适用于水溶性的气雾剂碳氢化合物碳氢化合物美国药典和美国处方集收载丙烷、异丁烷、正丁烷蒸气压适宜，可用作气雾剂毒性不大，密度低，沸点较低易燃、易爆，不宜单独使用常与氟氯烷烃类合用我国基本不用压缩气体二氧化碳、氮气和一氧化氮化学性质稳定，不与药物反应，不燃烧常温下液化气体蒸气压高，要求包装容器耐压性能高（需小钢球包装）若常温下充入非液化压缩气体，压力易迅速降低，达不到持久喷射效果中国药典收载二氧化碳、氮气，常温下一般用于喷雾剂，气雾剂中基本不用1.溶液型气雾剂根据粒径的需要而调节用量全身治疗：要求粒径较细1-5μm，故用量较多皮肤外用：要去粒径较粗50-200μm，故用量较少2.混悬型气雾剂用量可高达99%3.乳化型气雾剂压力高，用量大：有黏稠性、弹性的干泡沫压力低，用量小：柔软的湿泡沫抛射剂的用量药物与附加剂药物可为液体、半固体、固体粉末（微粉化）--目前应用较多的是呼吸系统用药，心血管系统用药，解痉药，烧伤药等附加剂溶液型气雾剂一般除抛射剂本身可作为溶剂外，常常加入适量乙醇、丙二醇、PEG作潜溶剂混悬型气雾剂有时需加入固体润湿剂如滑石粉、胶体二氧化硅一般需加入表面活性剂及高级醇，如油酸、span-80、油醇、月桂醇等作为助悬剂、分散剂、稳定剂乳剂型气雾剂需加入乳化剂耐压容器金属容器(铝，不锈钢等)耐压性强,但易与药液起作用，需内涂聚乙烯或环氧树脂等,应用不如玻璃容器广泛玻璃容器化学性质稳定,耐压和耐撞击性差,需外搪塑料防护层，应用较广泛塑料容器良好的耐压性、抗撞击性和防腐性但塑料本身的通透性较高，其添加剂会影响药物的稳定性，价格高阀门系统一般阀门系统定量阀门系统供定量吸入用泡沫阀门系统供腔道或皮肤等外用气雾剂的正确使用四、气雾剂的制备与举例溶液型气雾剂的处方设计处方组成：潜溶剂：乙醇、丙二醇等增溶剂：表面活性剂类抗氧剂：Vc抛射剂：F12/F11、HFA处方举例（盐酸异丙肾上腺素气雾剂）盐酸异丙肾上腺素2.5g丙二醇2.5gHFA-134a70g维生素C1.0g乙醇294g共制成1000g•主药•潜溶剂•抛射剂•抗氧剂•潜溶剂混悬型气雾剂药物微粉应5μm，不得超过10μm水分含量0.005%选用溶解度小的药物衍生物以免微晶变粗调节抛射剂与药物固体的密度使相等添加适当的助悬剂乳剂型气雾剂先将药物、抛射剂、乳化剂等制成稳定乳剂（O/W型或W/O型），然后分装于耐压容器中，安装阀门后，压入抛射剂乳化剂的选择是关键药物溶解在水相或油相气雾剂的制备制备工艺流程药物的配制和分装填充抛射剂质量检查成品容器与阀门系统的处理和装配抛射剂的填充压灌法先抽去已装有药物的容器内的空气,然后通过压力灌装机将定量的抛射剂灌入瓶内。国内常用此方法，生产速度慢，压力变化大冷灌法全部过程在低温下操作,需特殊设备优点：速度快，对阀门无影响，压力稳定缺点：需冷却设备，低温操作抛射剂损失较多含水品不宜气雾剂的质量检查安全、漏气检查装量与异物检查喷射速度和喷出总量检查喷射总揿次与喷射主药含量检查喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定有效部位药物沉积量检查微生物限度无菌检查喷雾剂（Sprays）定义：系指含药溶液、乳状液或混悬液填充于特定装置中，使用时借助手动泵的压力，高压气体，超声振动或其他方法将内容物呈雾状物释出，用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜，皮肤及空间消毒的制剂不含抛射剂喷雾剂概述喷射的雾滴粒径较大，一般为局部用药为主可用于鼻腔，口腔，喉部，眼部，耳部和体表抗组胺药，抗交感神经药，抗生素喷雾剂鼻腔给药治疗充血，过敏，炎症，感染治疗运动员伤痛局麻药，抗菌药，止痒药喷雾剂可用于烧伤或晒伤有些药物可以通过肺部，鼻腔给药起全身治疗作用—降钙素鼻腔喷雾剂喷雾剂概述一般质量要求与气雾剂基本一致配制喷雾剂时，可按药物性质加入溶剂，抗氧剂，表面活性剂加入的附加剂应对呼吸道，皮肤或黏膜无刺激性，无毒性烧伤，创伤用喷雾剂应采用无菌操作或灭菌第四节吸入粉雾剂(powderaerosolsforinhalation）概念：系指微粉化药物或载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。又称干粉吸入剂（drypowderinhalers，DPI）•第一代的胶囊型(Spinhaler)•第二代的泡囊型(Diskhaler)•第三代的贮库型(Turbuhaler)粉雾剂优点不受定量阀门限制，昀大剂量一般高于气雾剂避免使用氟氯烷烃类抛射剂造成的人体副作用和环境污染不存在气雾剂给药时阀门揿压与吸入动作必须同步的问题肺部沉积率高摇、呼、吸、憋、漱胶囊型泡囊型昂润TM马来酸茚达特罗吸入粉雾剂慢性阻塞性肺病贮库型