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药剂学Ⅱ绪论药剂学•研究对象–药物剂型–制剂技术–药用辅料–体内过程•分支学科–工业药剂学–物理药剂学–生物药剂学药剂学Ⅱ•新型药物递送系统与制剂新技术–增加难溶性药物生物利用度技术•固体分散体•环糊精包合物•微乳–靶向递送•脂质体•乳剂•纳米粒–缓控释制剂与长效制剂–蛋白多肽递送系统–经皮制剂–天然药物新剂型我国医药产业发展现状2181000349044416130700001000200030004000500060007000197019852000200220042006单位：亿美元全球医药工业生产总值及增长趋势全球医药产业概况全球医药工业生产总值及增长趋势美国36%欧洲37%日本13%其他14%中国4.3%其他9.7%美国39%欧洲36%日本11%2002年2004年美国2401日本662德国285法国451英国308中国266单位：亿美元我国当前医药市场形势仿制为主，鼓励创新却不能突破受发达国家尤其是美国影响太深重大新药创制项目制剂工业落后新型药物递送系统也是创制新药的主要内容研发具有自主知识产权的药物递送系统，发展民族特色，或可是一种捷径药物新剂型研发的重要意义显著改善药物的体内外性质，提高疗效和依从性，减少毒副作用许多跨国公司也将药物递送系统作为主要发展方向递送系统药物制剂年销售额增长20%投资少、见效快可获得自主知识产权可形成技术标准壁垒口服速释和高效药物递送系统口腔崩解，方便给药口腔崩解，舌下快速吸收分散或溶解于水中服用提高溶解度和溶解速度，增加吸收与生物利用度口腔崩解片OrallyDisintegratingTablet适应于有吞咽的病人口腔吸收有利于急救用药在难以取得水时方便服药新剂型带来新商机生产工艺：冷冻干燥法（谢勒公司）、改良压片法药品名称英文名称商品名生产厂家氯雷他丁LoratadineClaritinRapitabsScjeromg-Plough法莫替丁FamotidinePepcidRPDMerck昂丹司琼OndansetronZofranODTGlaxoWellcome佐米曲普坦ZolmitriptanZomig-ZMTAstra-Zeneca利扎曲普坦RizatriptanMaxalt-MLTMerck奥兰扎平OlanzapineZyprexaZydisEliLilly巴氯芬BaclofenKemstroSchwarz卡立普多Carispprodol兰索拉唑LansoprazolePrevacidSoluTabTAP米那普利mirtazapineRemeronSoltabBarr卡比多巴/左旋多巴Carbidopa/LevodopaSinemetBristolMyersSquibb国外典型口腔崩解片产品一览表国产口腔崩解片氯雷他定、利培酮、盐酸氨溴索、阿立哌唑、布洛芬、消旋卡多曲、琥乙红霉素、沙丁胺醇、盐酸格拉司琼、氨苄西林丙磺舒、盐酸吡咯列酮、硫酸沙丁胺醇进口：对乙基氨基酚药品注册受理：200余条记录批准临床研究：100余条记录压片法冻干片将辅料和药物溶液装在模具中，冻干而得惠氏公司首先提出谢勒公司发展了工业化生产方法多数在仿制谢勒公司，但无法规避专利对比项目冻干法压片法崩解时间（口腔内）＜15秒＜60秒机械强度小大口感佳不佳，或有沙砾感制备工艺复杂简便成本高低冻干法和压片法口崩片的性能对比口腔崩解片应用前景及存在问题基于其应用特点，将来在临床应用中必将占有一定地位研究目标：新型崩解机制，减小崩解时间，提高片剂强度，改善口味，遮味技术避免盲目开发注意组方的合理性生物药剂学分类系统BiopharmaceutalClassificationSystemBCSI:易溶，易穿透BCSII:难溶，易穿透BCSIII:易溶，难穿透BCSIV:难溶，难穿透GordonL.AmidonUniversityofMichigan微粉化Micronization吸附物Adsorbents固体分散体SolidDispersion环糊精包合物CyclodextrinInclusionCompound固体分散体现存问题工业化生产困难物理稳定性较差载药量小，制剂体积较大固体分散体生产技术•落伍的生产工艺•质量难以控制•产品缺陷，次品率高•放大生产困难滴丸制备示意图热融法溶剂法机械法DrugandpolymerMeltedmixtureHeatingassemblyDrippingnozzleCoolingtankLiquidparaffin,vegetableoilCongealedpillsValve•热融法热融-挤出法热融－喷雾冷凝热融－喷雾包衣热融－制粒法固体分散体生产技术•溶剂法喷雾干燥法冷冻干燥法流化包衣法•在较高温度操作•防爆问题•得率较低•产品为粉末状中间体Buchi-191型喷雾干燥器（实验室型）固体分散体生产技术•流化包衣法•一步成型•低温操作•需有机溶剂•防爆操作流化包衣原理与设备固体分散体生产技术水飞蓟素/PVP（1/4）固体分散体小丸SEM及溶出曲线图N.Sun,WWu,etal.PowdTech,2008,182:72-80N.Sun,WWu,etal.PlantMed,2008,74:126-1320204060801000102030405060Time(min)Cumulativepercentdissolved(%)powderPM(4/1)PM(6/1)SD(2/1)SD(3/1)SD(4/1)SD(5/1)SD(6/1)速释高效制剂发展前景临床疗效上的提高非常显著可提高产品质量，形成技术标准壁垒可获得自主知识产权辅料及生产过程相对简单，易于推广是仿制药的出路之一缓控释药物递送系统Sustained-releaseandControlled-releaseDrugDeliverySystems减少血药浓度峰谷波动减少服药次数缓控释药物递送系统主要类型亲水凝胶骨架缓释片渗透泵片缓释包衣微丸胶囊剂透皮给药系统微粒和纳米给药系统植入式长效给药系统F.Theeuwes,J.Pharm.Sci.,1987,64(2):1987-1991)R.Cortese,etal.U.S.patentno.4,327,725恒速释放平稳的血药浓度关键是激光打孔技术单室和双室渗透泵片示意图传递体（transferrosome)眼部离子导入可溶性微针阵列无针粉末注射器DepoFoamS.Mantripragada.ProgressinLipidResearch41(2002)392–406未来的发展方向，制剂的终极目标目前仍未取得突破性进展研究者众多，成功例少，关键问题在于质量的不可控制与体内行为的不可预测性靶向给药系统被动靶向型：脂质体长循环被动靶向型：长循环脂质体主动靶向型：接叶酸配体、抗体等靶向头基物理化学靶向：pH敏感、热敏感、磁定位等靶向给药系统主要类型DoxilCaelyx以胰岛素为代表，已有多家申报生物利用度普遍较低大多数的吸收机制不明确因全球尚未批准胰岛素的口服制剂，局势极不明朗口服蛋白多肽给药系统胃酸降解酶降解大分子难穿透生物膜制剂的不稳定性蛋白多肽药物口服存在的吸收障碍成分的复杂性和不确定性是制约其递送系统发展的关键因素建立于单一化学组分基础上的药物递送系统理论，并不一定适用于天然药物天然药物物质基础研究是其递送系统发展的基础天然药物（中药）递送系统“成功例”：雷公藤缓释双层片•上市的第1个中药缓释制剂•研发者：湖北省中医药研究院•销售商：湖北新思维医药有限公司•普通制剂：雷公藤多苷片•由速释和缓释两部分组成（药物比7:3）•缓释部分：PEG6000、糊精、丙烯酸树脂II号中国药业,2005,14(8):45-46其它•灯盏花素缓释片•银杏叶提取物缓释胶囊剂（小丸）“天然药物”或“中药”的定义•“天然药物”由多组分构成，组分间的比例是决定了“天然药物”的本质。该比例若发生大的变化，其药理作用亦将发生变化，原来的“药物”不复存在。•例：银杏提取物24+6规则•例：指纹图谱制订的依据同步释放Synchronizedrelease水飞蓟素/GMS缓释给药系统CH2OHOCH3OOOOOHOHOHOHCH2OHOCH3OHOOOOHOHOHOHOCH3OHOOOOOHOHOHOHOOOHOHOHOHOHCH2OHOCH3OOOOOHOHOHOHSilybin(SB)Isoilybin(ISB)Silychristin(SC)Silydianin(SD)Taxifolin(TF)20253035400510152025303540Time(min)B%A:methanolB:90%water+10%dioxane0102030405002468101214Time(h)Percentreleased(%)taxifolinsilydianinsilycristinisosilybinsilybin02040608010002468101214Time(h)Percentreleased(%)taxifolinsilycristinsilydianinisosilybinsilybinerosion水飞蓟素自GMS/PEG骨架的释放高端药物递送系统发展前景技术标准壁垒优势显著附加值高，市场前景看好开发周期较长、投资较大前期基础研究贮备十分重要谢谢！