复旦《药剂学Ⅱ》课件1包合物

包合技术概述包合物（inclusioncomplexes）系指一种药物分子结构被全部或部分包含入另一种物质的分子腔中而形成独特形式的络合物。主分子（hostmolecules）客分子（guestmolecules）包合物的分类（1）多分子包合物主分子由氢键相连，按一定方向松散地排列形成晶格洞穴，客分子包嵌入内，包合材料有尿素、去氧胆酸、硫脲等。（2）单分子包合物单个主分子空穴包含单个客分子，包合材料有环糊精类。（3）大分子包合物由天然或人工大分子化合物形成的多孔结构，可容纳一定大小的客分子，如葡聚糖凝胶、纤维素等。几何形状分类abca:笼状包合物b:管状包合物c:层状包合物包合材料环糊精胆酸淀粉纤维素蛋白质核酸发现研究利用CyclodextrinsandthedevelopmentofcarbohydratechemistryT.Loftsson,D.Duchˆene/IntJPharm329(2007)1–11三种环糊精的基本性质项目α-环糊精β-环糊精γ-环糊精葡萄糖单体数678分子量97311351297内径4.5-6A7-8A8.5-10A深度7-8A7-8A7-8A溶解度（g/L）14.51.8523.2项目α-环糊精β-环糊精γ-环糊精葡萄糖单体数678分子量97311351297内径4.5-6A7-8A8.5-10A深度7-8A7-8A7-8A溶解度（g/L）14518.5232温度/℃2550有机溶剂/ml水/ml有机溶剂乙醇丙醇异丙醇乙二醇丙二醇丙三醇丙酮0100018.518.518.518.518.518.518.550050016172771745100001.01.07.010420.043.01.00100040404040404040500500415313214414811000011112144881β-CYD在一些有机溶剂及其混合溶剂中的溶解度(g/L)环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物分子中引入葡萄糖基（G），羟丙基，甲基，水溶解度增大，可制成注射剂。促进药物吸收，提高生物利用度作用更强。疏水性环糊精衍生物乙基取代物具有缓释作用水溶性环糊精衍生物CYD葡萄糖数溶解度/gL-1α-CYDβ-CYDDM-β-CYDTM-β-CYDHP-β-CYDG1-β-CYDG2-β-CYD2G1-β-CYDγ-CYD67777899818018.557031075097010401400260疏水性环糊精衍生物主要有乙基化-β-环糊精（E-β-CYD），将乙基取代β-环糊精中的羟基，取代程度愈高，产物的水中溶解度愈低。乙基-β-环糊精微溶于水，比β-环糊精吸湿性小，具有表面活性，在酸性条件下比β-环糊精稳定，制成的包合物具有一定的缓释作用。β-CD包合物在药剂中的应用1增加药物的溶解度和生物利用度吲哚美辛：包合物6分钟溶出达98%，原药仅12%诺氟沙星难溶于水，生物利用度差，制成包合物胶囊，药物起效快，相对生物利用度提高至141.6%。β-CD包合物在药物制剂中的应用2提高药物的稳定性•防氧化：硝基苯金刚烷酸盐用β－CYD包合，被氧化分解的程度只为原药的1/28•防光分解：前列腺素PGE2在40℃紫外光下照射3小时，活性损失50%，而包合物24小时无损失，10天损失仅5%•防热破坏：水杨酸苯酯在100℃加热8小时被破坏71.7%，包合物为21.8%β-CD包合物在药物制剂中的应用3液体药物粉末化中药挥发油、维生素A或E防止挥发性成分的挥发生姜挥发油室温下不避光放置28个月，含量从15.6%降至0.4%，制成包合物后，含量由10.5%降至9.9%β-CD包合物在药物制剂中的应用4掩盖药物的不良气味和降低刺激性•大蒜油具臭味且对胃肠道有刺激性，制成包合物后可降低毒性、减轻臭味•磷酸苯丙哌林包合物片可遮盖舌部麻木的副作用•水合氯醛具异味及对胃肠道有刺激性，制成包合物后有所减轻，且可延长制剂贮存时间β-CD包合物在药物制剂中的应用5调节药物的释放速度硝酸异山梨醇酯－二乙基β-环糊精包合物片剂血药水平可维持相当长时间，具明显缓释性包合物形成条件物理过程分子结构及大小客分子的极性主、客分子比例主分子提供的空洞数三种CYD包合前列腺素F2a示意图a:α－CYDb:β-CYDc:γ-CYD能够形成包合物的药物分子量100～400之间水中溶解度小于10g/L熔点低于250℃非极性脂溶性药物易包合非解离型药物易包合无机药物不易包合β－环糊精包合物制备方法饱和水溶液法（重结晶法或共沉淀法）研磨法冷冻干燥法喷雾干燥法饱和水溶液法（重结晶法或共沉淀法）βCYD饱和溶液与药物溶液（一般1：1摩尔比）→混合30分钟以上使形成包合物→分离包合物或加入有机溶剂，促使包合物析出→低温或减压干燥混合方法—电动搅拌、超声波处理、高速搅拌等吲哚美辛β－CYD包合物的制备吲哚美辛1.25g，加25ml乙醇使溶，滴入500ml、75℃的饱和β－CYD水溶液中，搅拌30分，停止加热继续搅拌5小时，得白色沉淀，室温静置12小时，滤过，沉淀于60℃干燥即得。研磨法药物溶液与βCYD在水中研磨成糊状物→低温或减压干燥一般工艺路线：βCYD加入一定量蒸馏水→研匀→加入客分子研磨→得到糊状物→干燥→有机溶剂洗涤→分离→干燥→干包合物机械研磨可用研磨机，胶体磨等维A酸β－CYD包合物的制备维A酸：β－CYD＝1：5（摩尔比）β－CYD于50℃水浴中用适量蒸馏水研成糊状维A酸溶于适量乙醚中充分研磨，挥去乙醚，半固体物经减压干燥即得。冷冻干燥法依前法制备好的包合物采用冷冻干燥制成的包合物疏松，溶解度好，可制成粉针剂适用于易在干燥过程分解，变色的药物盐酸异丙嗪（易氧化）β－CYD包合物的制备盐酸异丙嗪（PMH）：β－CYD＝1：1（摩尔比）β－CYD用60℃热水溶解，加入PMH搅拌0.5小时，冰箱冷冻过夜，冷冻干燥，用氯仿除去未包入药物，除去残留氯仿，即得白色包合物。稳定性试验结果表明，包合物中药物稳定性显著提高。喷雾干燥法适用于难溶性，疏水性，遇热性质稳定的药物特点干燥温度高，受热时间短，所得包合物产率高采用制备方法不同，包合率与产率等也不同。应根据设备条件选用适宜方法包合物类型-相溶解度曲线M.E.Brewster,T.Loftsson/AdvancedDrugDeliveryReviews59(2007)645–666AL：slop1,更高级slop1,1：1包合AP：根据指数确定包合物的验证（常用方法）X射线衍射法物理混合物是药物与βCYD的衍射谱重叠，包合物显示不同衍射峰红外光谱法萘普生在1725～1685cm-1有羰基峰，形成包合物后此峰明显减弱包合物的验证（常用方法）热分析法常用差示热分析（DTA）和差示扫描量热法（DSC）溶出度法包合物一般溶出度明显加快包合物验证方法很多，必要时可选用几种方法a：-环糊精；b：-环糊精；c：-环糊精；d：羟丙基-环糊精；e：兰索拉唑；f：菲洛贝特包合物的验证（分子模拟）包合物的验证（分子模拟）FB/-CD，113.9kJ/molFB/-CD，146.1kJ/molFB/HP-β-CD，174.6kJ/molFB/γ-CD，135.8kJ/mol包合物的验证（分子模拟）LSP/β-CDLSP/HP--CD包合物的验证（分子模拟）