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经皮给药系统TransdermalDrugDeliverySystem内容2•概述•经皮制剂的分类•经皮制剂的吸收•经皮吸收促进剂•促进经皮吸收的新技术•经皮制剂的设计•经皮制剂的制备•经皮制剂的质量评价概述•经皮给药系统（TransdermalDrugDeliverysystems，TDDS）–经皮治疗系统（TransdermalTherapeuticSystems，TTS）–指药物从特殊设计的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进入全身血液系统的控释给药剂型•全身作用和局部作用3•贴剂（Patches）–指可粘帖在皮肤上，能将药物输送透过皮肤进入血液循环系统（中国药典）4•经皮给药的发展–膏药–“狗皮膏药”–1974，东莨菪碱经皮给药系统（Transderm-scop,晕车贴）-里程碑–1981，硝酸甘油贴剂的上市–最近三十年的著名品种•东莨菪碱贴剂•硝酸甘油贴剂•可乐定贴剂•芬太尼•睾酮•烟碱（戒烟贴）古代中国5口服控释制剂51%6肺部吸入制剂23%缓控释制剂13%透皮制剂10%其他3%•经皮给药的优点–避免肝脏首过效应以及胃肠道降解，提高生物利用度–能再现和长期保持恒定的释药速度–因半衰期短必须多次给药时，可以减少给药次数–副作用低，出现副作用后可及时停药–避免胃肠道刺激、吸收不良、肝首过作用、代谢物的副作用等7•经皮给药的局限性–药物的选择有局限性，对皮肤有刺激或致敏的药物不适用–皮肤的吸收率低，剂量小的药物较为合适–要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起突释，造成强烈的副作用8经皮制剂的分类膜控释型9粘胶分散型骨架扩散型微贮库型贴剂•膜控释型–背衬层•不透性塑料薄膜：–聚乙烯、聚苯乙烯•易于控释膜复合、方便印刷–药库•软膏、适宜溶剂–控释膜层•聚合物材料的微孔膜•乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯–粘胶层•压敏胶粘胶层控释膜层背衬层药库层10•影响释放的因素–聚合物膜的结构–膜孔大小–膜的组成–药物在其中的渗透系数–膜的厚度–粘胶层的组成和厚度零级释放速率t11Q•粘胶分散型–背衬层–粘胶层–药库–控释粘胶层背衬层粘胶层药库层控释粘胶层12•骨架扩散型背衬层药库粘胶层背衬层药库：药物分散在骨架材料中粘胶层13•微贮库型粘性泡沫层粘胶层药库药物先分散在亲水性聚合物中，然后将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，高速切割形成微小含药液滴14经皮制剂的吸收•皮肤的构造–角质层•15-20μm•多层扁平角质细胞•屏障•脂溶性药物易透过•水溶性和大分子药物角质层中的扩散是限速步骤–活性表皮•50-100μm•细胞内主要是水性蛋白质溶液•水分含量90%•脂溶性药物的限速屏障15–真皮•2000-3000μm•纤维蛋白形成的疏松结缔组织•毛细血管、毛细淋巴管丰富•毛囊、汗腺丰富•药物吸收入血部位•脂溶性药物易蓄积•皮下脂肪组织–皮肤血液循环系统–汗腺和毛孔–不是药物吸收屏障•皮肤附属器–汗腺–毛囊–皮脂腺16•药物的经皮吸收过程角质层砖泥结构示意17皮肤的代谢与储库作用影响药物经皮吸收的因素19•生理因素•剂型因素•经皮吸收促进技术的应用影响药物经皮吸收的因素20•生理因素–皮肤的水合作用•角质细胞吸收水分后膨胀，减低致密程度•水溶性药物渗透更为容易•水合50%以上，渗透性增加5-10倍–角质层的屏障•部位的影响–足底和手掌腹部前臂背部前额耳后和阴囊•药物自身的性质–东莨菪碱-耳后–硝酸甘油：差别不大•年龄–年龄越大，渗透性越差•性别–女性皮肤的渗透性更好–皮肤条件•皮肤受损•有机溶剂处理•皮肤病：硬皮病，牛皮癣，老年角化病-•皮肤的温度：温度升高，渗透速率增加–皮肤的结合作用和代谢作用•结合作用：药物与皮肤蛋白质或脂质结合，延长药物渗透的时滞，形成药物贮库。•代谢作用：皮肤酶的作用下，发生氧化、水解、结合和还原，酶含量低，代谢不显著渗透性增加21渗透性减小•剂型因素–药物剂量•剂量较小10-15mg•给药面积30cm2–分子大小及脂溶性•分子量大于600，透过很难•药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比•熔点高的药物、亲水性药物渗透率低•脂溶性较强的药物，易透过角质层，但在生长表皮与真皮中的分配是主要屏障22–pH与pKa23•pH：表皮4.2-5.6；真皮7.4•离子型药物不易透过–TDDS中药物的浓度•被动扩散•浓度越高，扩散越快–渗透促进剂的使用经皮吸收促进剂24•要求–对皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激性及过敏反应–应用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能–不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失–不与药物及其他附加剂产生物理化学作用–无色、无臭经皮吸收促进剂25•种类–有机溶剂类：乙醇、丙二醇、二甲基亚砜及其类似物–有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸、月桂醇–氮酮类化合物：月桂氮卓酮–表面活性剂–角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮–萜烯与植物挥发油：薄荷醇、樟脑、柠檬烯、冰片、川芎挥发油–环糊精类•经皮吸收促进的机制26•几种假说–改变角质层类脂有序排列27–影响皮肤角质层水合作用–溶解皮脂腺管内皮脂–扩大汗腺和毛囊开口28促进药物经皮吸收的新技术29•物理学方法–除去角质层–角质层的水化作用–离子渗透法–电致孔法–超声波法–温热热能法–无针注射系统•化学方法–脂质类物质的合成–角质层的去脂化–化学吸收促进剂的合用–前体药物的合成•生物学途径–生物转化前体药物的合成–皮肤代谢抑制剂的合用•离子导入技术（iontophoresis）–利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或黏膜、进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法–作用•离子导入•电渗析•电流诱导–特点•离子型和大分子药物•精确调节电流控制释药速度•需要特殊装置303132•镇痛泵–IONSYS™–芬太尼•影响离子导入有效性的因素–药物的解离性质–药物浓度–介质pH值–电流34•电致孔导入法（Electroporation）–采用瞬时的高电压（100~500V或更高）脉冲电压在角质层脂质双分子层中，形成暂时的，可逆的亲水性孔道，孔道也可能在角化细胞膜上形成，从而增加皮肤通透性。–特点•瞬时高压，皮肤无损伤，孔道可逆•起效快•脉动方式给药，适宜于大分子药物的控制•无法进行电屏蔽•无法实现便携式3536因素离子导入电致孔电输入恒电流、低电压、电流密度（0.5mA/cm2）脉冲、高压（100V）、脉冲持续时间（ms-μs）药物理化性质电荷（高电荷密度），亲脂性（水溶性）大小（小离子较好，分子量12000）电荷（不是必备条件）分子量（上限未知）处方因素浓度、pH值、离子浓度浓度机制电场、不产生新途径（附属器途径）电场、产生新途径皮肤复原低密度电流可复原低脉冲电压可恢复电渗显著的电渗电渗不显著37•超声波导入法（Phonophoresis,Sonophoresis）–指药物分子在超声波的作用下，通过皮肤进入组织的过程–超声波空化效应使脂质双分子层局部紊乱，电阻降低，药物穿透皮肤的阻力减小–特点•对亲水性药物作用强•无痛感及感染的可能，应用方便•对于大分子药物，实现脉冲式给药•药效可延长至7天–产品•SonoPrep（利多卡因局部麻醉剂），Sontra公司3839•光机械波法（PhotomechanicalWave）–是将激光脉冲打到靶物质，能量转换成机械波，这种光机械波传递至药物溶液并冲击到皮肤上，对大分子药物的经皮吸收有促进作用。–特点•手控装置•不损害表皮和真皮组织•适合开发新的透皮方法40•微粉超音速经皮给药方法（Transdermalpowdereddelivery，TPD）–PowderJect41•无针注射系统–利用N2超高速流体通过对固体粒子进行加速使药物粉末穿透角质层释放到表皮和真皮表面，此系统的最大特点是无需在角质层上做功即可将固体药物粉末通过皮肤释放到体内42•微针法（microneedles）–是一种新型的经皮给药方式，以铬沉积于硅片上，应用氟/氧化学为基础的控制等离子体进行深度蚀刻而成的一种微细针簇，足够穿透皮肤角质层，但又不足以触及神经，所以不会有疼痛感觉43•生物可降解微针–羧甲基纤维素钠–PLGA–海藻酸钠–PVP/PVA•药剂学方法–前药（Prodrug）技术•通过对某些低脂溶性、低渗性药物分子结构的改造，使其成为亲脂性的有很好透皮性的生物转化型前体药物。透过皮肤后经组织内各种酶的代谢后转变成活性母体药物•维生素C维生素C棕榈酸酯•酮洛芬酮洛芬异丙酯45–新剂型46•微乳（Microemulsion）•微乳液凝胶（Microemulsionbasedgel）•传递体（Transfersome）•脂质纳米粒（LipidNanoparticles）–加入促吸剂经皮给药制剂的设计47•总剂量•表面积–小于40cm2•浓度•用药时间•经皮吸收系统的上市产品–抗晕贴（东莨菪碱贴剂）•1981，Alza公司•TransdermScop•使用方便•具有明显的缓释作用48–硝酸甘油贴剂•缓释作用•方便给药•血药浓度平稳•减少副作用•减小首过效应49–微针NormalMicroneedle50经皮吸收制剂的制备51•膜材的加工–挤出法–压延法•膜材的改性–溶蚀法–拉伸法•膜材的复合和成型–涂布和干燥–复合•制备工艺流程–涂膜复合工艺–充填热合工艺–骨架黏合工艺52•经皮给药的高分子材料–膜聚合物和骨架聚合物•乙烯-醋酸乙烯共聚物•聚氯乙烯•聚丙烯•聚乙烯•聚对苯二甲酸乙二酯–压敏胶•聚异丁烯压敏胶•丙烯酸类压敏胶•硅橡胶压敏胶53•背衬材料–支持药库或压敏胶等的薄膜–铝箔、聚乙烯、聚丙烯•防粘材料–防止压敏胶从药库或控释膜上转移到防粘材料上–聚乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯•药库材料–软膏–水凝胶54经皮给药制剂的质量评价•粘附力的测定–初粘力•压敏胶与皮肤轻轻的快速接触时表现出的皮肤粘结能力–持粘力•压敏胶内聚力的大小–剥离强度•压敏胶粘结力的大小•含量均匀度•释放度•生物利用度55体外透皮渗透的研究•仪器–渗透扩散池Franz扩散池Valia-Chien扩散池56•供试液和接受液–供试液：受试制剂–接受液•漏槽条件•适宜pH7.2-7.3•一定的渗透压：生理盐水、林格液、等渗PBS•防腐剂：叠氮钠、PEG400，庆大霉素•皮肤种类–皮肤种类：人体皮肤、家兔、小鼠、裸鼠、大鼠–皮肤的分离57中药经皮给药系统•《内经素问》•宋代《太平惠民和剂局方》•清代徐灵胎–“用膏贴之，闭塞其气，使药性从毛孔而入其腠里，通经贯络”•泥罨剂（古代）巴布剂（cataplasma）58巴布剂•20世纪70年代，日本•定义：以水溶性高分子化合物或亲水性物质为基质与中药提取物或药物粉末制成的外用贴膏剂•分类–泥状巴布剂•药物与甘油、明胶、水或其他液体物质混合，涂布于纱布或脱脂棉上，以绷带固定–定型巴布剂•药物与亲水性或水溶性高分子物质基质混合，涂布于无纺布做的背衬层上，表面覆盖聚乙烯或聚丙烯薄膜上59•巴布剂的特点–生物相容性好，亲和性、透气性、耐汗性好，不易过敏–剥下无残留物–不变质、稳定性好–载药量大–含水量大，更易使角质层软化60•巴布剂的结构和组成背衬层药库层保护膜膏体的载体人造布、无纺布适宜的粘附性基质+药物膏体表面的覆盖物聚丙烯、聚乙烯薄膜、玻璃纸、聚酯等61•巴布剂的基质–要求•不与主药和附加剂相互作用•有适当弹性、粘性和保湿性•无副作用，对皮肤无刺激和过敏反应•不再皮肤上残存，能保持巴布剂的形状，遇汗水不软化•具适宜的pH值62•巴布剂基质–组成•粘着剂–海藻酸钠、西黄耆胶、明胶、甲基纤维素、聚丙烯酸钠、聚维酮、聚乙烯醇•保湿剂–甘油、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇•填充剂–用量20%–高岭土、皂土、微粉硅胶、碳酸钙、二氧化钛、氧化锌•附加剂–透皮吸收促进剂–樟脑、薄荷脑、薄荷油63•举例–“五行散”巴布剂–紫荆皮、赤芍、细辛、延胡索、冰片64–桃胶–西黄耆胶–聚乙烯醇–甘油–高岭土5.0g3.0g3.5g2.5g0.2g主药粘着剂粘着剂粘着剂保湿剂填充剂基质膏体层•巴布剂的制备主药背衬层涂布保护膜裁剪包装成品65