复旦《药物设计学》课件04基于性质的药物设计

Oct.15,2018药学院李炜基于性质的药物设计PropertiesBasedDrugDesign特征vs.性质降血压药物卡托普利的分子结构分子形状、分子柔性、分子量、分子极性…氢键电荷疏水Question:药物各种性质的决定因素？小分子药物研究与开发的典型流程成药性研究药物发现新药临床申请(InvestigationalNewDrugs)IND多种途径药物候选物(DrugCandidate)NMEs新药上市申请H2LLONDA(NewDrugApplication)H2LversusLOH2LLO研究的关注点生物活性和结构新颖性药代动力学性质、安全性及体内性质化学家人数3-4名10名以上合成化合物数数以百计数以千计骨架数许多很少预期结果系列先导化合物药物候选物PDlociversusPKlocisalmeterolβ2-agonist药效部位药动部位Longactingwithadurationofactionofabout12hoursClassicalSARActivityRelationshipPrivilegedStructureScaffoldHoppingActivityCliffFlatSARBasisforpropertiesbaseddrugdesignHowtoimprovethepropertiesofthefollowingagents•Simpleagents•NaturalproductsGd3+Li2CO3I-Iopromide(Ultravist)Gadopentate(Magnevist)sodiumvalprorateGadobutrol(Gadavist)taxolPotentialstrategies:StructurerefinementStructuralsimplificationScaffoldHoppingBaSO4成药性（developability）研究的历史普伦蒂斯发现：•药动学性质不佳和副作用占药物研发失败以上一半比例；•药物缺乏药效可能与药动学性质密切相关。新分子实体（药物候选物）路径图各种性质最均衡的分子才能成为药物候选物基于性质的药物设计•药物的药物动力学特征是药物的宏观性质在吸收、分布、代谢和排泄上的反映基于性质的药物设计（PBDD）指的是针对药物或药物候选物结构进行药动学性质设计与优化，以实现药物或药物候选物的良好口服吸收、定向分布、可控代谢、优化消除或降低毒副作用的目的。性质是药物分子的宏观与微观结构的综合反映有机体对药物的处置过程：药物动力学过程PKversusPDPharmacogeneticsP4502C19clopidogrelPlateletADPreceptorP2Y12antagonistactivemetabolitesLackofefficacyWhite2%Black4%Chinese14%Salesof$9Bworldwidein2010Considerthefollowingsituations：AppropriatetransportationMetabolism-activatedpro-drugs食物药物相互作用（Food–druginteractions）Grapefruit–druginteractions•抑制CYP3A4，P-糖蛋白及OATPs•至少与85种药物发生相互作用（benzodiazepines,ritonavir,sertraline…）需考虑食物-药物相互作用潜力的药物：•CYP3A4底物•生物利用度低Otherfood-druginteractions:alcohol,nicotine,caffeine,…PKversusSafetyConsiderthefollowingsituations：FasteliminationRapiddistributiontoothernon-targettissues(Distribution)•Morphineadministrationisassociatedwithbothanalgesiaandconstipation•Theblood'sabilitytoclotmustbecarefullymonitoredwhileapersontakeswarfarin.（Metabolism&Accumulation）•IntheUnitedStatesandtheUnitedKingdom,paracetamoltoxicityisthemostcommoncauseofacuteliverfailure.•Thegreysyndromehasoccurredinprematureandothernewborninfantsreceivinglargedosesofchloramphenicol.类药性的意义理化性质分子量、氢键数（极性表面积）、亲脂性、熔点、水溶解性、可旋转键数（分子柔性）药代动力学性质生物利用度(F)，血药浓度峰值（Cmax），达峰时间（Tmax），半衰期（T1/2），清除率（CL），表观分布容积（Vd）药物的宏观性质•分子量：影响先导物的质量和化合物类药性的重要因素；•水溶解性：对体外筛选和体内活性评价都非常重要；•脂溶性：适宜的脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学都有贡献；•极性表面积（PSA）：适度的极性表面积宏观性质之一：分子量•分子量大的化合物，功能基团多，增加了与受体结合的机会和强度，但是：•分子量大不利于药物的透膜与吸收（当化合物的分子量接近磷脂分子量时，穿越细胞膜的磷脂双脂层在能量上不利，以至降低了吸收性和过模型）•分子量大的化合物可能含有易被代谢的基团和毒性结构，不适宜作为先导物•分子量是选取先导物和临床候选药物的重要因素，对于提高新药研制的成功率有重要意义。•配体效率（LigandEfficacy,LE）配体效率（LigandEfficacy）LE=-ΔG/N非氢原子其中，ΔG=2.303RTlogKd，Kd为复合物结合常数比较下列两个分子的配体效率Ki(nM)0.002530000结合能(kcal/mol)15.86.2原子数4310分子量604136LE(kcal/mol/原子)0.370.62SmallisBeautiful上市口服药物/临床I期研究阶段药物分子量分布情况JMedChem2003,46,1250JMedChem2006,49,3451先导化合物(活性Ki10nM)上市药物甾体类激素胺类递质型1210个口服有效药物分析结果药物的宏观性质之二——水溶解性•影响候选化合物在体内外的活性筛选质量•是口服吸收的前提条件，穿透细胞膜的必要条件（水性环境转运：体液、血液、细胞浆液）•影响制剂的选择和质量助溶基团OOH3CHCH3OOOCH3HHOCOONaNCH3NOOOOHH3CONNOHClHNNNOOOOH3CH3CHCl艾罗替尼碱性，促透膜(磷脂层)药物的宏观性质之三——脂溶性•适宜的脂溶性有多层次的贡献•药效：亲脂性基团或片断参与同靶标的结合；•药物动力学：整体药物的亲脂性可影响透膜(穿透细胞膜磷脂层)；与血浆蛋白结合；组织分布(脂肪组织蓄积)；穿越血脑屏障的能力，代谢稳定性；•生物药剂学：影响药物分子在剂型中的溶出度、分散度以及制剂的稳定性•logP和logD口服上市药物的亲脂性比较亲脂性变化改变药物行为NOCH3N起效快，超短效——血浆蛋白结合/脂肪组织分布，T1/2可达7h芬太尼硫喷妥钠注射给药后30-45秒起效，1分钟内脑内分布可达总剂量的60%OHONOOHCH3甲基纳曲酮肠梗阻，便秘从亲脂性角度看拜斯亭事件LIPOBAYEventHMG-CoAreductaseinhibitor(statin)therapies1997年上市，2001年黯然退市52deaths,mainlyfromrhabdomyolysisandrelevantacuterenalfailureAccordingtoJónT.NjarðarsonGroupData2008,TOP12011.11专利到期2012,TOP3UnfavorablepropertiesHMG-CoAreductaseinhibitor(statins)Cancerpainsversusfentanylanalogs突发性癌痛(BreakthroughCancerPain,BTCP)•诱发期短（～3分钟）•持续时间短（平均30分钟）•主流治疗药物选择：速释硫酸吗啡口服片（起效时间30分钟）PCA:PatientControlledAnalgesiaFDAapprovedcancerbreakthroughpain,PotentialapprovalbackpainandneurologicalpainExpectedopportunity7.5BillionUSD/Y药剂学形式的改进FDA1998approvalBreakthroughpainincancerpatientsSales0.4BillionUSD/YNatureReviewsDrugDiscovery,2006,vol5,8892006年到期10-15minonset5-10minonset2006年批准2020年到期NOCH3NSomepreparationssuchasnasalspraysandinhalersmayresultinarapidresponse,butthefastonsetofhighbloodlevelsmaycompromisesafety.Highlylipophiliccompoundandabout80%bindstoplasmaproteins,hasarapidonsetandashortdurationofaction.ThecompoundisrapidlytransportedintotheCNSandlipidtissues.Theshortdurationofactionisduetoredistributionratherthanmetabolicinactivationorexcretion.EliminationT1/2isupto7hFentanyl目前临床使用结构类似药物NOCH3NOCH3SNOCH3NCOOCH3OOCH3芬太尼fentanyl苏芬太尼SulfentanilNOCH3NNOCH3NNNHONOCH3N阿芬太尼Alfentanil瑞芬太尼Remifentanil脂溶性高，脂肪蓄积消除半衰期长氧化砜/亚砜极性增加，易消除电中性，易透脑亲水性，易消除酯键水解，迅速失活水解产物，易消除镇痛活性morphine80-100x起效快，作用时间短终末消除T1/27h镇痛活性morphine600-800x；作用时间短于芬太尼，终末消除T1/22-3h镇痛活性为芬太尼1/4，作用时间为芬太尼1/3；起效时间比芬太尼快4倍；终末消除T1/21-2h；心血管并发症发生率低于芬太尼和瑞芬太尼；但是呼吸抑制作用更强镇痛活性为Alfentanil的20-30x；作用时间短，终末消除T1/210-20min；无累积性阿片样效应，患者停药后迅速复原药物的宏观性质之四——极性表面积•极性表面积(PolarSurfaceArea,PSA)，系指分子中极性原子表面的总和；•通过计算极性原子O,N,OH和NH的范德华表面积得到的；•PSA越大，极性越大，难于过膜；•对上千个口服非CNS药物的PSA最高阈值为120Å2，超过该值难以吸收；•透血脑屏障，PSA60-70Å2极性表面积与吸收性的关系吸收百分率极性表面积基于性质的药物筛选策略——五倍率（RuleofFive）此规则中所采用的参数为5或者是5的倍数，所以称为“五倍律”1.药物分子量MW≤5002.计算脂水分配系数ClogP≤53.氢键受体（N’S+O’S）≤104.氢键供体（NH’S+OH’S）≤5Lipinski的扩充规则:5.