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1第6章先导物的优化Optimizationofleads2先导物可能活性不强，作用特异性低，也可能药物代谢动力学性质不佳或存在不良作用、毒性较大而无效第一节概述3药物临床试验淘汰原因对ADME的早期评价，可降低药物研发中因PK/生物利用度不良造成中止的比例。1990年Pharm.Res.24(5),842-858,20072000年2011-2012间临床II、III期淘汰分析Nat.Rev.DrugDiscov.569,2013淘汰主因为药效不佳4先导物的优化（optimization）——对先导物作结构改造和修饰，以改善药效学和药动学性质，获得疗效好、毒副作用小的新药结构一、优化的概念和基本方法先导化合物（Lead）——具有类先导性，药理活性可重复，有量效关系，类似物有合理的构效关系。候选药物（drugcandidate）——具有类药性和成药性，有良好的理化性质，药效学性质和药动学性质，毒副作用小，药理活性可重复，有量效关系。优化命中化合物（hit）——通过合理设计或随机筛选得到，对特定的靶点或作用环节具有初步活性。优化Lead-to-candidateHit-to-lead分子结构、分子量等变化不大，向类先导性和类药性过渡。强度一般在1μM（酶）或0.1μM（受体）；应有细胞活性；分子量不宜过大；应有较大的化学空间进行优化。有成为药物的前景。按药政法规对候选药物进行系统的临床前研究，经审批后进入临床研究。应具结构新颖性；应有较大的化学空间进行优化；分子量不宜过大；尽可能具类先导性和类药性。增加活性、选择性，改善ADME5类似物的合成分子水平筛选细胞水平筛选动物水平筛选体外毒性测试PK和ADME测试体内安全性评价先导化合物传统的药物研究的串行模式分子水平筛选细胞水平筛选动物水平筛选体外毒性测试PK/ADME测试体内安全性评价先导化合物现代的药物研究的并行模式类似物的合成计算机辅助预测ADME/T性质优化的新模式：67基于结构的药物设计中优化的目标——提高活性和特异性（药效学性质）追求治疗效果活性高毒性小8基于性质的药物设计中优化的目标追求昀大效率保证吸收定向分布控制代谢充分消除——改善ADME性质（药动学性质）9(1)保证吸收吸收的体外评价•口服吸收•可电离化合物pKa值测定•生物膜模型（Caco细胞、MDCK细胞）测定•AHTS实验模型测定（AbsorptionHTS）•构吸关系研究SAbR类药性（druglikeness）——某化合物与药物的相似性。具有类药性分子（druglikemolecule)并不一定是药物，但从生物利用度的角度上可能性较大，是高质量的先导化合物。类药性区分较模糊，却可定量。类药性通常具有以下性质：对水和脂肪都有理想的溶解度。分子量越小越好，利于药物扩散。有着已知的化学性质和药理学性质。对靶点具有较强的作用强度和选择性。扩展为成药性概念，有时混用10成药性（druggability)——候选药物必须具有的属性。包括有较强的作用强度和选择性，有较好的水溶性和肠通透性。类药性评价的意义：要求先导化合物具有良好的ADME性质。1、化合物库设计。或从已有化合物库中挑选建成类药库。2、选择合成化合物。3、选择化合物进入开发阶段，降低研发的风险，早期淘汰，廉价淘汰（failearly,failcheaply）。4、指导优化。11类药性的评估方法：排除法——基于一些分子特征会导致毒性和降低生物利用度等，这些特征作为排除的依据。这些依据是按经验制定的。模仿已知药物——利用已知的药物结构中有利的特性对化合物进行评估。预测性质——通过计算的方法预测某些性质。如溶解性、口服利用度、血脑屏障、代谢稳定性、毒性等，目前都有计算的方法来预测，但不精准。经验规则（ruleofthumb）——通过统计分析已有药物的理化特性，得到经验性规则。12辉瑞的Lipinski从WorldDrugIndex中收集了2245种已通过II期临床研究的口服用药的药物或候选药物分子，分别统计了这些化合物的性质，得到经验性规则：1）分子量500；2）LogP(ClogP)5或MlogP4.5；3）氢键给体数目(OH与NH数目之和)5；4）氢键受体数目（O与N数目之和）10；仅满足一条时，化合物可能具有较差的吸收或渗透性，但同时违背了以上两条就很有可能不被生物体吸收。Lipinski类药五规则（RO5，Role-of-five）：13应用:用于HTS或对接前的初筛;为优化提供指导。14预测类药性的主要理化参数——影响口服药物吸收的主要因素1、药物的水溶性2、药物的肠通透性（permeability）一般极性较小不利于水溶性，却有利于肠通透性。药物有合适的酸碱性（pKa值不小于3，不大于11.5）和较小的极性表面积（PSA小于140-150Å2），应有较好的通透性。取决于化合物的极性和晶体结构堆积能。一般极性越大，越易溶，但又可能增加晶体堆积力而不易溶解。因此水溶性的构效关系不甚明确。通透性:低:10%;中:10%~90%;高:90%15药物的昀小溶解度与产生临床药效的投药剂量及通透性之间的关系投药量mg/kg药物通透性当药物有平均的通透性（Ka），投药量为1mg/kg时，化合物的昀小溶解度为52μg/ml。16分配系数Partitioncoefficient——logP用于非电离溶质，对电离物质需调节pH到化合物呈非电离分布系数Distributioncoefficient——logD用于电离性溶质。Log D 随pH变化而不同，一般用血浆的pH = 7.4时。对非电离性溶质，在任何pH下log P = log D。预测：Atomicbasedprediction:AlogP;XlogP;MlogPFragmentbasedprediction(groupcontribution):ClogP疏水性——非极性分子或基团在水溶液中被水分子排斥的趋势，可用疏水能来衡量亲脂性——分子或基团对亲脂环境的亲和性，用正辛醇/水体系中的分配（分布）表示17(2)定向分布•A/DHTS——考虑SAbR和SDR•普通药物药物作用消除不可控的作用时间潜在毒性潜在毒性•前药活性分子药物作用消除延长作用时间潜在毒性•软药药物作用消除缩短作用时间无毒性降低毒性代谢程序代谢(非活性)代谢程序代谢18(3)控制代谢β-阻断剂超短效药物（属软药）ONOHONOHCH2CH2CO2CH3艾司洛尔Esmolol芳氧丙醇胺类aryloxypropanolaminepharmacophoremetabophoreONOH1020304050600123nDurationoftime(min)(CH2)nCO2CH3SMR研究：19优化增加代谢稳定性包括血浆代谢和肝脏代谢。实验室测定：与血浆、肝（微粒体、细胞、切片）、重组CYP450共孵。1）第一相代谢——产生或暴露出极性基团如：氧化、去甲基化、水解。大部分由P450（CYP）类酶催化，如：CYP2C，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A。NNNNN丁螺环酮,buspironeOOCYP3A4optimization5HT1A激动剂抗焦虑药t1/2=4.6minEC50=0.025umt1/2=52.3minEC50=0.036umNNNNNOONNNNNOOHOF202）第二相代谢——药物或I相代谢物与体内强极性物质轭合，增加极性和水溶性，以利于消除。如：与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽结合。艾可匹泮15拮抗剂31)7.0nM5)4.2nM生物利用度87%羟基葡萄糖醛酸苷化31)1.2nM5)2nM生物利用度0.6%固定构象保留氢键供给体213）血浆代谢——为与I相和II相代谢平行的生化性质。如：酯酶、肽酶、磷酸酶，特异性不高。22(4)充分消除消化道肝脏门静脉胆分泌心脏肾肺肌肉肌肉注射舌下给药口服给药肺部给药静脉注射代谢肾静脉肾动脉肺动脉肺静脉静脉粪便排泄尿液排泄新药研发的两种战略inovativedrug，me-only首创性药物，首名上市follow-onme-too，me-better昀佳新药，模仿药物昀早产品，初级产品firstinclass进入一个新的领域，需要通过新的机制来研发。昀好产品，顶级产品bestinclass产品在效率、安全性等特征上优于竞争者23作用靶点全新起步于发现和确认靶点以生物学研究为基础发现新化学实体无已知化合物信息投资巨大耗时长高回报高风险作用靶点已知以已知药物或活性物为基础发现结构类似物SAR,药效团等信息投入少耗时短成功率高经济效益可预计竞争性大首创性药物InnovativeDrug模仿药物Follow-on,Me-too,Me-better基于靶点结构的药物设计基于配体结构的药物设计基于性质的药物设计优化2425SHNHNNCH3NHCH3NCN西咪替丁OSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2雷尼替丁NSSNH2NNH2NNH2SO2NH2法莫替丁NHHNSO2乙溴替丁BrNSSNH2NNH2NSSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2尼扎替丁NONH罗沙替丁OHO1976年上市，第一个年销售超十亿美元的重磅炸弹药物半衰期较，有抗雄激素副作用作用强于西咪替丁5~10倍，为长效制剂，无抗雄激素副作用法莫替丁作用强于西咪替丁20~160倍，生物利用度近100%，副作用更小第一代第二代第三代药物模拟创新的意义：首创药物未必达到昀优化结构，仍有优化空间；首创化疗药物可能会产生耐药性，有必要改造结构；首创药物可能在临床应用发现新适应证，有必要更新；可以获得自己的专利；模仿药物的战略：新药创制的捷径，属二次创新避免涉及先导化合物的发现，往往靶点和机制已知，研究开发思路明确，易审批，投入少，见效快，成功率高；首创药物发现后出现新技术，为研发提供了平台26药物模拟创新的可行性：27NNHNOOOOHClNNHNHClOOOO特罗凯(盐酸厄罗替尼)上市:2004年公司:罗氏销售额:10亿$(2010)凯美纳(盐酸埃克替尼)上市:2011年8月公司:浙江贝达药业销售额:3.5亿￥(2012)4.75亿￥(2013)18.5亿￥(2017)成功实例：表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂28优化的原则1、明确优化目标，应用相关知识、理论和方法配合作用机制分析，构象分析，对接分析，理化性质分析2、昀小修饰原则对先导物作微小的结构变化，循序渐进，过度修饰可能导致活性降低3、合成方法简单、原料易得4、避免手性原子，避免分子量剧增29优化一般都是经验性的操作，经反复实验证实，得到的一些理论和方法：•SAR和QSAR•生物电子等排•拼合•前药•逆代谢（软药）优化的理论指导——SBDD和PBDD优化的理论和方法30二、基于结构的药物设计中的优化方法1、附加结合作用确定配体-受体结合部位对接模型分析结合部位修饰结合部位，增强已有作用分析结合部位有无未使用的结合点添加新的官能团与空结合区相互作用，有可能增加与受体的亲和力和选择性31修饰方法(1)——分析结合部位，在空位添加新的原子或基团，与结合部位作用力和距离契合，配体-受体结合更吻合32•增加官能团引入氢键作用将碳原子改变为N原子可增加氢键作用33•增加烃基体积——增强疏水结合区的VDW作用结合部位增加VDW作用结合部位H3C先导化合物结合部位疏水缝隙H2C先导化合物结合部位疏水缝隙增加VDW作用CH334止痛作用增强ACE抑制剂与ACE结合力增加HOHOOHHNMeHOHOOHHNMorphineN-PhenethylmorphinePh新基团NHSCO2HOCH3CaproprilNNHCO2HOCH3EnalaprilHO2CPh新基团例：例：35•改变胺的pKa值NH2CH3NH2F改变芳香基上取代基可调节受体与配体芳香胺的作用力36修饰方法(2)——微调先导化合物上结合官能团的相对位置，或改变其电子性质•链增长或缩短结合部位结合部位结合部位链增长链