复旦基因组学课件00导 论

基因组学课程安排1)本学期共19周,1周考试.节假日冲突一周,上课17周.2)作业占总分30%.3)本科生与研究生选修课安排在一起上.4)本科生与研究生的考试分开.“基因组学”导论人类基因组测序计划------背景与现状简介人类基因组测序计划--创议与实施1)第一阶段:酝酿2)第二阶段:论证3)第三阶段:实施人类基因组计划的酝酿—星星之火1984年12月,在美国犹他州盐湖城滑雪胜地阿尔他,由美国能源部资助的一次环境诱变和致癌物防护国际会议上,到会代表在讨论中提出了一个问题:在受辐射伤害的人群中,能检测到突变的比率比预期低三分之二.有什么新办法可以非常有效地,直接地检测出人类基因的突变?或者说,有没有新方法可在日本广岛,长崎原子弹爆炸后的幸存者及其子女的群体中直接测定基因突变?这是生物科学家首次讨论人类基因组计划.盐湖城Alta会议—起点,1984AltaisaskiareanestledamongtheWasatchMountains(note:OriginaltextsaidSaguacheMountains)inUtah,SaltLakeCity.FromDecember9to13,1984.TheAltameetingwassponsoredbytheDepartmentofEnergy(DOE)andtheInternationalCommissionforProtectionAgainstEnvironmentalMutagensandCarcinogens.ItwasinitiatedbyDavidSmithofDOEandMortimerMendelsohnoftheLawrenceLivermoreNationalLaboratory.英雄所见略同WalterGilbert.Acrucialearlyproponent,helatertriedtosetupacompanytoproduceandsellgenomedata.SantaCruz会议,California,1985RobertL.Sinsheimer:TheUniversityofCalifornia,SantaCruz,DuringaCriticalDecade,1977-1987Sinsheimerwasappointedchancellor(分校校长)byUCPresidentDavidSaxoninJune,1977.FormerlychairmanofthedivisionofbiologyattheCaliforniaInstituteofTechnology(CIA)wherehisworkasamolecularbiologisthadearnedhimadistinguishedinternationalreputation.1984年之前分子生物学技术的主要进展1)1953年DNA双螺旋模型发表.2)1968年纯化第一个限制酶.3)1972年第一个重组DNA分子面世.4)1973年SV40病毒DNA限制酶物理图发表.5)1977年发明DNA序列测序法.SantaFe会议,新墨哥州,1986CharlesDeLisi(BostonUniversity),DOEAssociateDirectorforHealthandEnvironmentalResearchinthemid-1980s,wasoneof28hon-oreestowhomPresidentBillClintonpresentedthePresidentialCitizensMedalonJanuary8,2000.Accordingtotheawardcitation,DeLisiwasthefirstgovernmentscientisttoconceiveandoutlinethefeasibility,goals,andparametersoftheHumanGenomeProject.DavidSmithisafounderandcurrentDirectoroftheDOEHumanGenomeProgram.FollowingtheSantaFeconference,DOEOHERannouncesHumanGenomeInitiative.With$5.3million,pilotprojectsbeginatDOEnationallaboratoriestodevelopcriticalresourcesandtechnologies推波助澜—杜贝克宣言1986年,1975年医学和生理学诺贝尔奖得主,美国SalkInstitute研究所癌症研究员杜贝可(RenatoDulbecco)在“Science”上发表题为“癌症研究的转折点:定出人类基因组序列”一文,引起了美国社会大众的广泛关注,并使基因组测序计划的支持者和反对者进行了一场为时数年的争论.杜贝可提出了两条基因搜寻路线:1)DNA测序;2)基因组作图.Dulbecco基因组测序宣言Aturningpointincancerresearch:sequencingthehumangenome癌症研究的转折点:人类基因组测序RenatoDulbeccoScience231:1055-1056,1986DubeccoIn1975DubccowasawardedtheNobleprizeforPhysiologyorMedicinewithtwoofhisassociatesDavidBaltimoreandHowardTemin.In1986Dubeccoproposedthe“HumanGenomeProject”tomaptheentiregenomeandtoidentifysome100thousandgeneswhichmakeupthehumangenomestrucrure.From1988to1992,DubeccoservedasthePresidentoftheSalkInstitute.Atpresent,Dubecco,whoreturnedtoItalytoworkforpresidentoftheInstituteofBiomedicalTechnologiesatC.N.R.(NationalCouncilofResearch)inMilanissupervisorofthe“HumanGenomeProject”(theIatlianpartoftheInternationalProject).反对的声浪人类基因组计划虽然是一个极富创意的想法,但在当时的许多方面都超出了科学技术发展的实际水平,因而不可避免遭到各方面的怀疑与反对,其中包括像Jacob这样大名鼎鼎的生理学Noble奖得主,MIT和NIH(美国国家健康研究所)等著名单位.主要原因在以下几点:1)科学上的依据:基因编码序列仅占人类基因组总量的2%,是否值得花很多钱去测序整个基因组.以当时的技术测序费用太高.2)技术上不成熟:按当时测序水平,一个人每天最多只能完成1000bp测序,30亿对碱基仅测序需要1000个人工作3000年.3)大量的投入将挤占其它领域的研究经费.政府介入1987年春,美国能源部健康和环境研究顾问委员会在听取各种意见后写了一份报告“HumanGenomeInitiation”,肯定人类基因组测序计划的重要性,并表示愿意独立承担这一计划.与此同时,美国科学院生命科学学部基础生物委员会指定15名科学家组成“全国研究委员会”,经过14个月的努力写出一份报告“人类基因组的作图与测序”.报告认为在开展人类基因组测序的同时,平行开展模式生物大肠杆菌,酵母,线虫,果蝇和小鼠基因组测序研究.美国国会和商业委员会也委托所属技术评估办公室对人类基因组计划进行调查,后者提供了一份报告“MappingOurGenes,TheGenomeProjects:HowBig,HowFast”,其态度也是支持这一计划.美国国立卫生研究院(NIH)复杂基因组特别顾问委员会1988年也提出报告支持人类基因组计划.美国国会的态度1988年美国国会正式批准拨出专款资助能源部和国立卫生研究院同时负责实施人类基因组计划.一般以1989年为起始执行年.能源部:测序技术和方法NIH:遗传作图1988reportfromtheU.S.CongressOfficeofTechnologyAssessmentMappingOurGenes-GenomeProjects:HowBig?HowFast?NTISorder#PB88-212402人类基因组计划目标(1)AreaGoalAchievedDate------------------------------------------------------------------------------------------------GeneticMap2-to5-cM1-cMSeptember1994resolutionmapresolutionmap(600–1,500markers)(3,000markers)PhysicalMap30,000STSs52,000STSsOctober1998DNASequence95%ofgene-containing99%ofgene-containingApril2003partofhumansequencepartofhumansequencefinishedto99.99%accuracyfinishedto99.99%accuracyCapacityandSequence500Mb/yearSequence1,400Mb/yearNovember2002CostofFinishedat$0.25perfinishedbaseat$0.09perfinishedbaseNovember2002SequenceHumanSequence100,000mappedhumanSNPs3.7millionmappedhumanSNPsFebruary2003VariationGeneIdentificationFull-lengthhumancDNAs15,000full-lengthcDNAsMarch2003humancDNAsModelOrganismsCompletegenomesequencesofFinishedgenomesequencesofApril2003E.coli,S.cerevisiae,E.coli,S.cerevisiae,April2003C.elegans,D.melanogasterC.elegans,D.melanogaster,pluswhole-genomedraftsofseveralothers,including:C.briggsae,D.pseudoobscura,mouseandrat人类基因组计划目标(2)AreaGoalAchievedDate-------------------------------------------------------------------------------------------------------FunctionalAnalysisDevelopgenomic-scaleHigh-throughput1994technologiesoligonucleotidesynthesisDNAmicroarraysEukaryotic,whole-genomeknockouts(yeast)Scale-upoftwo-hybridsystemforprotein-proteininteraction人类基因组计划(1998-2003)HumanDNASequence:测序Finishthecompletehumangenomesequen