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1药物治疗的临床思维第一节药物治疗临床思维的基础临床思维的基础是指在制定具体药物治疗方案（处方或医嘱）之前应当全面掌握病情、病人和药物的特点。若离开了这个基础，那么临床思维便成为无根之木，无源之水，也就不可能产生正确的临床决策。一、掌握病情特点所谓掌握病情要求掌握患者病情的方方面面，如病变部位、病因、诱发因素、发病机制、病理解剖、病理生理、诊断及其分型分期和分度以及并发症等。当然不同疾病用药时需要关注的诸多病情因素中的重点是不一样的，如感冒主要依据症状用药，头痛发热用解热镇痛药，鼻塞流涕用缩血管药和抗组胺药，咳嗽咳痰用止咳祛痰药；而肺炎主要针对病原体及其耐药性用药，通过流行病资料、临床表现和实验室检查结果指导抗生素的选择。如肺炎球菌可选用青霉素或第一代头孢菌素，军团菌选用大环内酯类抗生素如红霉素等，绿脓杆菌选用头孢他定等。肺癌根据肿瘤细胞类型（小细胞型肺癌和非小细胞肺癌）及其分期制定药物治疗方案。支气管哮喘根据病期和分级选药，缓解期可吸入维持量糖皮质激素或特异性免疫治疗（脱敏治疗）。非缓解期如处于急性发作，根据发作的轻、中、重和危重程度选用相应药物迅速缓解症状。如重度发作静注甲基强的松龙，而轻度发作吸入沙丁胺醇。为了预防发作和减轻发作，应当根据哮喘控制程度选用不同剂量的糖皮质激素吸入，如果控制还不满意，可联合应用其它长期预防用药，如白三烯拮抗剂、长效吸入型β2兴奋剂和缓释茶碱。疾病的发病机制与治疗有关，也应当加以区别。如尼可刹米通过刺激呼吸中枢增加通气量，用于失代偿性呼吸性酸中毒（即通气衰竭），但不用于换气障碍。因呼吸中枢抑制引起的通气衰竭是尼可刹米应用指征，而单纯通气阻力太大引起的应当减轻通气阻力，不是尼可刹米应用指征。除了治疗基础疾病外，还应当处理诱发因素和并发症。如慢性支气管炎患者常由于某些因素诱发急性发作，如支气管感染、痰液潴留、不适当镇静剂、水电解质紊乱等，应仔细寻找，并在药物治疗方案中加以体现。慢性支气管炎急性发作的并发症如心律紊乱、心力衰竭、呼吸衰竭、上消化道出血、肾功能衰竭、2肝功能损害、酸碱失衡和电解质紊乱等，都应当全面掌握并作相应处理。二、掌握病人特点尽管相同病情不同病人其治疗方法也有所不同，即个体化用药。病人情况包括生理和病理两方面，前者如年龄、性别、身高、体重、妊娠、哺乳、职业和饮食等。后者如药物过敏史、伴发症、伴随用药等。老人婴幼儿用药有其特点，身高体重也是调整药物剂量的重要因素，孕妇应当禁用可引起流产或致畸的药物，也应当慎用那些能通过胎盘屏障并可能影响胎儿发育或造成胎儿毒性反应的药物。哺乳期妇女应当慎用随乳汁分泌进入乳汁并被乳儿消化道吸收可能引起毒性反应的药物。驾驶车辆或高空作业者禁用引起嗜睡的药物如抗组胺药。用药前应询问病人的药物过敏史，禁用有过敏反应的药物。也要询问伴发症。如哮喘病人若合并高血压、冠心病或心肌梗死等疾病慎用β2肾上腺素能受体兴奋剂，合并溃疡病或糖尿病者慎用糖皮质激素。一例腹痛患者肌注阿托品前未询问既往史，发生严重呼吸衰竭，追问病史原来有重症肌无力。另一例心动过速患者用普萘洛尔（心得安）后发生严重支气管痉挛，追问患者有哮喘史多年。这些都是沉痛教训。伴随用药是指本次发病前因其它慢性病而长期使用的药物，如抗凝药、扩血管药、降血压药、支气管扩张剂、降糖药、糖皮质激素等。当然也包括针对本次发病几种药物的联合。由于药物相互作用，会使疗效减低，不良反应增加或加重。因此设计药物治疗方案时，应考虑药物相互作用的因素，尽量避免与伴随用药发生冲突。如长期服用避孕药、西咪替丁、别嘌呤醇类药物或治疗方案中有大环内酯类抗生素或喹诺酮类抗菌药，就会降低体内茶碱清除率，使茶碱半衰期延长，血药浓度升高，易发生毒性反应。反之，巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、异烟肼和利福平等药物增加茶碱清除率，使血药浓度降低，合并应用时需适当增加茶碱剂量。一例长期服用华法林的患者由于直肠癌用卡培他滨化疗，但并未调整华法林剂量，也未加强INR监测，结果发生大出血。另一例长期联合应用华法林和苯巴比妥的患者，由于睡眠改善而停用苯巴比妥，结果发生大出血。都是未掌握伴随用药的结果。三、掌握药物特点在使用药物前应掌握该药物的有关知识才能得心应手，运用自如，尤其是3药效学，药代动力学、不良反应和药物相互作用。（一）药效学药物对机体或致病因素的作用称为药效学。药效可以是对生理功能的兴奋或抑制。如拟胆碱药可使M胆碱受体兴奋引起血管扩张、胃肠蠕动加强、瞳孔缩小、心率减慢和支气管收缩，而抗胆碱药能阻滞胆碱能受体引起瞳孔散大、腺体分泌抑制、心率增快、支气管和胃肠道平滑肌松弛等。同一种药物对不同器官的作用可以不同，如肾上腺素对心脏起兴奋作用，如心率增快，心肌收缩力增强，而对呼吸道平滑肌则起抑制作用，使支气管扩张。此外药物可呈现器官选择性，即主要作用于某一器官，如β2肾上腺能药主要作用于支气管平滑肌，使之扩张，而对心血管系统影响较小，故作为支气管扩张剂使用，而心血管系统副反应较小。但药物的选择性是相对的，只是强度不同，如剂量过大，仍可对其它器官产生影响，即呈现不良反应。同一种药物当剂量不同时，药理效应也可以不同。药效也可通过对致病因素来发挥作用的，如抗生素、抗寄生虫药等通过干扰病原体代谢，抑制其生长繁殖而起药效作用。（二）药代动力学药代动力学是机体对药物的作用，涉及药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄。1.药物的吸收药物的吸收与药物的理化性质、给药途径、进食时间、膳食的特性、疾病因素、局部血流、吸收面积等有关。如雾化吸入给药吸收速度较口服为快，支气管扩张剂常选择雾化吸入给药，不仅剂量小，局部浓度高，起效也快。进食时或餐后不久口服抗结核药利福平会使其生物利用度降低，导致药效降低。二膦酸类药能与食物中二价阳离子发生螯合作用而影响其吸收，故不宜在进餐前后服用。一些亲脂药在进食高脂餐时其吸收率提高。高纤维膳食则会减慢药物吸收。帕金森症、胃溃疡、假性肠梗阻均使胃排空时间延迟，减慢药物在小肠内的吸收。胃切除病人对叶酸、维生素B12、铁剂和头孢氨苄的吸收明显减少。另外，遗传因素也会改变药物的吸收效应，如少年型恶性贫血患者胃内缺乏内因子，使维生素B12在肠内不能吸收，改用注射方法才有效。2.药物的分布药物在体内的分布是指药物进入体内，通过血流带到全身各组织、器官或体液的过程。药物吸收后部分与血浆蛋白结合是药物在体内分布的4重要环节。多种疾病和老年均可导致体内白蛋白减少，从而使药物血浆白蛋白结合率下降，药物游离型增加，药理作用增强。同样，药物在体内的分布是不均匀的，即组织器官亲和力不同，相同血浓度下不同器官不同组织不同体腔不同分泌物中药物浓度不同。如克林霉素、林可霉素、磷霉素和氟喹诺酮类等在骨组织中药物浓度高，故在骨关节感染时应选用此类药物。此外体内存在某些药物屏障，如胎盘屏障和血脑屏障也影响药物分布。这些知识对于我们合理用药关系密切，如肺部感染患者应选用痰液、肺泡上皮渗液和肺组织中浓度高的抗菌药。脑膜炎患者应选用能通过血脑屏障的药物。3.药物的代谢药物的代谢是药物在体内发生的化学变化。肝脏是药物代谢的主要器官，很多药物必须在肝脏经肝微粒体药物代谢酶作用，其中细胞色素P450（CYP）是主要的氧化酶。除此之外，还有非微粒体酶系和肠道菌丛酶系。影响药物代谢的因素有肝首过代谢、遗传因素、疾病因素、年龄、膳食和营养状况、胃肠道菌群、药物等。(1)肝首过代谢：药物经口服给药后被消化道吸收，首先在肝脏被代谢清除，剩余原型药到达系统循环产生药理效应。不同药物在肝脏首过代谢消除率不同，如果超过70%称为高度代谢首过消除，此时血药浓度很低，即口服生物利用度很低，如普萘洛尔。有些药物如利多卡因因为口服生物利用度太低而不作口服给药。(2)遗传因素：CYP等药物代谢酶基因具有遗传多态性，使药物代谢存在种族和个体差异，表现为药物代谢速度的遗传性差异。某些药物在肝脏N-乙酰转移酶作用下进行乙酰化代谢，如异烟肼、肼苯达嗪、普鲁卡因胺等，这些药物快乙酰化者和慢乙酰化者的发生率存在明显种族差异。如亚洲人群中对奥美拉唑慢代谢者多于欧洲人，故应用相同剂量时对幽门螺旋杆菌的清除率较高。美托洛尔的氧化代谢具有多型性，慢代谢者不宜服用美托洛尔的缓释剂型，而快代谢者则最好给予缓释剂型。(3)疾病：肝功能损害或心功能衰竭患者的肝微粒体酶活性下降，使药物生物转化延迟而在体内蓄积。故上述患者应避免使用肝毒性药物，如甲苯磺丁脲、氯霉素、利福平、异烟肼、红霉素、磺胺药、苯二氮zaozi001类等药。有些前体药物需在肝脏代谢后才能转化为具有药理活性的代谢产物，故应选用活性代谢产物代替前体药如甲基强的松龙代替强的松。内分泌紊乱、应激等也会影响药物代5谢。如甲状腺功能亢进病人用安替比林、丙硫氧嘧啶和甲硫咪唑等药物时的半衰期下降。(4)年龄：新生儿肝微粒体酶系发育尚不成熟，药物代谢相对较弱，如对氯霉素敏感，可引起灰婴综合症。老年人肝微粒体酶活性下降。因此，等剂量的异戊巴比妥、氨基比林、保泰松、吲哚美辛、氨茶碱和三环类抗忧郁药等在老年人的血药浓度比青年人高约一倍，故老年人的上述药物剂量应为青年人的1/2。而老年人的非微粒体酶系的活力并不降低，如代谢肼苯达嗪和普鲁卡因胺的乙酰化酶，故这些药物在体内代谢不减慢。(5)性别：药物代谢的性别差异已成为人们关注的热点，多数药物的代谢在男女两性是相同的，但某些药物在两性之间的代谢有显著差别。如女性利多卡因的半衰期较长，对乙酰氨基酚、阿司匹林、氯霉素和利福平在女性体内血浆浓度较高。(6)膳食与营养：食物中的蛋白质影响药物氧化代谢，高蛋白低碳水化合物食物可加速肝脏药物代谢，色氨酸可增加肝脏蛋白的合成并诱导混合功能氧化酶（MFOS），而进食葡萄糖可降低P450酶含量，此外维生素、微量元素和纤维素与药物代谢关系也很密切。血清维生素C含量低的糖尿病人其氨基比林的半衰期延长。葡萄汁和橙汁等饮料中含丰富的黄酮类柑橘苷类化合物，它能抑制P450同工酶中CYP3A4，从而抑制药物氧化代谢。长期摄入含甲基黄嘌呤的食物或饮料如咖啡可使甲基嘌呤在体内蓄积，并可与茶碱竞争代谢途径，抑制茶碱的氧化代谢，而限制咖啡的摄入后茶碱及其代谢产物在尿中清除明显增加。身体的营养状况可改变微粒体药物代谢酶的活性。如雌二醇能被微粒体氧化酶代谢生成两种主要产物二羟基雌酮和雌三醇。营养不良者转变己烯雌酚为二羟基雌酮比例多，而肥胖者则相反。长期饮酒者由于乙醇诱导肝微粒体乙醇脱氢酶系和乙醇过氧化酶系，可提高苯妥英钠的清除率。但急性乙醇中毒者，由于乙醇对肝脏的急性损伤，又由于苯妥英钠与乙醇竞争同一肝微粒体酶系，使苯妥英钠的清除率降低。(7)胃肠道菌群：柳氮磺胺嘧啶（SASP）通过肠道菌还原生成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸（5-ASA），后者起局部消炎作用。在服用抗菌药或泻药以及结肠切除或腹泻患者，5-ASA的生成大为减少，均消削弱SASP的作用。地高辛可通过6由肠道厌氧菌代谢生成地高辛降解产物（DRP），服用抗菌药可抑制肠道厌氧菌，从而减少DRP生成，使血清地高辛浓度上升。4.药物的排泄药物以其原型或代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外，肾脏是主要的排泄器官，其它还有胆道、肺、乳腺、唾液或汗腺等。当肾功能轻度减退时，经肝胆系统排泄的药物及经肝、肾两种途径排泄的药物可维持原剂量，但在中、重度肾功能减退者后者仍需减量使用。当肾功能减退时，主要经肾排泄的药物，如地高辛、苯巴比妥、四环素类、乙胺丁醇、西咪替丁和磺胺类药等容易在体内蓄积应减量使用。主要经肾排泄，同时具有明显肾毒性的药物如氨基糖苷类、万古霉素等，在肾功能减退时应避免使用。老年人在使用主要经肾排泄的药物时应相应减少用量。此外老年人由于肌肉萎缩，血肌酐浓度不能作为衡量肾小球滤过功能的指标，而必须以肌酐清除率为指标。（三）药物相互作用药物相互作用是指一种药物受到其它药物或化学物质的干扰，使该药的疗效或不良反应发生变化。临床用药时应当尽可能避免负性相互作用。1.药物相互作用的表现（1）增加疗效：如抗菌药物繁殖期杀菌药与静止期杀菌药联用具有协同作用。β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素（如青霉素