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分子人类学与人群遗传多样性生命科学学院观察人类演化史的窗口• 考古学• 语言学• 历史学• 遗传学源人的起源流人的迁徙人类从哪里来？直立人现代人东亚人从哪里来？何时何地？如何来此？遗传学视角现代人群遗传结构人类进化史共同起源？形态的多样性DNA是遗传物质基因组染色体基因基因编码蛋白质蛋白质蛋白质或其复合体承担细胞功能碱基和DNA结构Gene Phenotype Genes Mechanism Traits /Diseases phenotypes From Phenotype to Phenome Phenotypes:measurabletraits/characteristicsPhenome:comprehensive(thoroughandexact)descriptionsofphysical,chemicalandbiologicaltraitsofanindividualPhysical traits Chemical traits Biological traits 每个细胞里的基因组是相同的我们的基因组100-1000个线粒体细胞核基因组32亿个碱基对23×2个染色体线粒体DNA1万6千个碱基环状FromJoblingetal.60,000kb16.7kb3,000,000kb常染色体+X染色体线粒体DNAY染色体不重组重组人类基因组线粒体Y染色体常染色体碱基数16K60,000K3,000,000K遗传方式母系父系父母系是否重组否否是突变速率快慢慢群体大小1/41/41Y-染色体，一个家族的姓氏基因突变产生遗传多样性ATGCGCTAATGCTTGG→T突变体细胞突变生殖细胞突变ModifiedfromJoblingetal.两种不同类型的突变MutagenandMutagenesis ModifiedfromJoblingetal.突变的来源低能量辐射如紫外线低能量离子辐射如α粒子代谢产生的自由基DNA复制错误化学诱变剂高能量离子辐射如γ粒子体细胞生殖细胞基因突变经常发生• 点突变称为SNP• 造成个体间的差异• 作为遗传标记• 有些可能影响表型表型多样性源于遗传的多样性• 数千万个变异• 每两人差别：～300万错义突变（missensemutation）正常的v 基因突变突变的® 镰刀型细胞贫血症® 蛋白质缺陷血友病囊性纤维化大肠癌乳腺癌老年痴呆中风糖尿病哮喘心血管疾病肺癌皮肤癌车祸环境基因基因和环境与人类疾病群体１群体２7/147/149/145/14群体3群体4遗传标记、等位基因、群体、频率群体遗传学基本概念Y染⾊色体单倍型分布遗传变异的种类和分析FromJoblingetal.染色体变异基因组结构变异重复片段变异核苷酸变异FromJoblingetal.不同类型突变的发生率差异巨大突变率每个位点/每代FromJoblingetal.核苷酸变异FromJoblingetal.重复片段变异（微卫星）FromJoblingetal.各类重复片段变异比较CNV(拷贝数变异)Normal2copiesDeletion1or0copyDuplication2copiesConradetal.CNVcovering30%ofhumangenomeØ chromosomesØ segmentsØ genesØ exonsFromJoblingetal.突变率的性别差别FromJoblingetal.突变率的年龄差别遗传检测技术100Mb10Mb1Mb100Kb10Kb1Kb100bp10bp1bpKaryotypingFISHMLPABACarrayCGHCGHarraySNParrayNGSPCR FromJoblingetal.Sanger’s dideoxyDNA sequencing FromJoblingetal.测序视频测序原理演示SequencingelectropherogramsshowingSNPs FromJoblingetal.MLPA(Multiplesligation-dependentprobeamplification) NGS（nextgenerationsequencing）DNA指纹v DNA也是人的独特特征。人与人之间不同的DNA碱基对数目达百万之多（克隆人除外），因此人们就可以利用DNA分辨人与人的不同了。 v 指纹是可以抹去的，但DNA指纹却无法改变或抹去，只需要一滴血或是一根头发就可以进行鉴定。• 指纹是人的独特特征,两个不同的人具有相同指纹的概率为几十亿分之一，这对于案件的侦破有很大的帮助。• 由于罪犯很容易留下包含了DNA信息的罪证。并且这种技术的准确率极高，因此被许多国家广泛采用，英、美等国家也都相应建立起了DNA数据库。• 随着技术的不断进步，DNA指纹技术在方方面面得到了越来越多的实践。DNA寻亲• 战争、穷困、拐卖妇女和儿童等罪案令不少家庭与亲人失去联络。试想想在中国十二亿人口下寻找一個数十年沒有見面的亲人是多么难的一件事。• 通过比较人体内的DNA分子可进行安全、方便而又准确的亲子鉴证。• 把不同的DNA资料放进一个大型的数据库中，便可简单快捷地配对到寻亲者与失散家人的资料。DNA-金正男DNA分析在法医学中的应用ForensicapplicationsofDNAevidences• 鉴定工具Confirmatorytools– 个体鉴定individualidentification– 亲属鉴定paternitytest• 调查工具Investigativetools– 所属人群推定inferenceofpopulation-affiliation– 人类学特征的推测inferenceofanthropologicalcharacteristics常用法医STR位点遗传多样性形成和维持• 突变：增加多样性• 重组：增加多样性• 遗传漂变：去除多样性• 迁徙（交流和混合）：修饰多样性• 自然选择：修饰多样性• 群体扩张：维持多样性遗传多样性形成和维持• 突变：增加多样性• 重组：增加多样性• 遗传漂变：去除多样性• 迁徙（交流和混合）：修饰多样性• 自然选择：修饰多样性• 群体扩张：维持多样性重组（Recombination）单倍型遗传多样性形成和维持• 突变：增加多样性• 重组：增加多样性• 遗传漂变：去除多样性• 迁徙（交流和混合）：修饰多样性• 自然选择：修饰多样性• 群体扩张：维持多样性遗传漂变Joblingetal.漂变的程度由群体大小决定Joblingetal.极端的漂变-瓶颈效应PopulationAPopulationBPopulationC漂变产生群体特异性标记遗传多样性形成和维持• 突变：增加多样性• 重组：增加多样性• 遗传漂变：去除多样性• 迁徙（交流和混合）：修饰多样性• 自然选择：修饰多样性• 群体扩张：维持多样性Am.J.Hum.Genet.1999NatureReviewsGenetics2000Am.J.Hum.Genet.2005东亚人群从南方进入东亚时间：30~40KBP遗传多样性形成和维持• 突变：增加多样性• 重组：增加多样性• 遗传漂变：去除多样性• 迁徙（交流和混合）：修饰多样性• 自然选择：修饰多样性• 群体扩张：维持多样性基因突变基因突变选择适应进化的旋律强选择弱选择无选择在自然选择压力下等位基因频率变化进化中选择的要素• 选择的方式：自然选择，人工选择• 选择的对象：遗传多样性（突变先于选择）• 选择的动力：适应环境及其变化– 环境、气候、食物、病原体等• 选择的结果：（可遗传的）表型发生变化• 选择的印迹：遗传多样性的选择性清除– 位点的遗传多样性降低– 片段的遗传多样性降低高原适应变异与海拔高度Xuetal.MolBiolEvol2011人群肤色的分布遗传多样性形成和维持• 突变：增加多样性• 重组：增加多样性• 遗传漂变：去除多样性• 迁徙（交流和混合）：修饰多样性• 自然选择：修饰多样性• 群体扩张：维持多样性F39F46F116.25kya5.93kya6.28kya6,000年前，3个Y单倍型（占汉族40%）扩张突变/重组(机制、频率)人群迁徙(路线、时间)群体扩张(时间、程度)自然选择(机制、结果)遗传漂变交流混合(方式、时间)遗传多样性(遗传结构)维持修饰新环境气候/食物/病原体总结• DNA是遗传物质• 突变产生遗传多样性• 多种变异可用于分析遗传多样性• 塑造遗传多样性的多个因素– 增加多样性：突变、重组– 消除多样性：遗传漂变– 修饰多样性：迁徙、自然选择– 维持多样性：群体扩张谢谢！