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生命科学学院人类心理活动的生物学基础大脑是心理活动的载体• 正常成人的脑重量约为1-1.5KG，约占人体重的2%。脑化指数是指一种动物的实际脑容量与预期脑容量之比，反映动物的奔跑速度、灵活性等复杂行为程度。• 人的脑化指数在7.5，海豚为4.0，黑猩猩2.3，猴子2.1，大象1.8，狗1.2，猫1.0，鼠0.5。神经元及突触神经元是神经系统的基本单位，由胞体、树突和轴突组成。突触是神经元之间信息传递的关键部位，由突触前膜、突触间隙和突触后膜三部分构成。大脑的外侧观大脑皮层• 位于大脑半球表层,表面有许多沟回，可增加大脑皮层表面积和神经元数量。是调节人体生理活动的最高级中枢。Brodmann分区初级躯体感觉感觉图谱重构-幻肢感觉Mr. Tan − Broca失语---摘自认知神经科学• 运动性语言中枢：额下回后部（44、45区）运动性失语症：能看懂文字和听懂别人的谈话，不能讲话。• 听觉性语言中枢：颞上回后部（22区）感觉性失语症：会讲话书写，能看懂文字，但听不懂别人的谈话。面孔知觉基本情绪恐惧杏仁核大脑半球的功能差异• 功能差异：左半球的发育程度与语言密切相关，负责对语言的处理和语法表达，“理性脑”；而右半球与空间定位、音乐欣赏及歌唱等相关，是“感性脑”。• 性别差异：男性女性的大脑联系方式不同。人格• 三维人格问卷：人格存在三个维度,即猎奇性(Novelty-Seeking），躲避伤害性(Harm-Avoidance)，奖赏依赖性(Reward-Dependence)。分别与多巴胺、5-经色胺和去甲肾上腺素神经递质有关。• 猎奇性(NS)得分高者的特征是冲动、探索、易变、兴奋、脾气急躁、外向和不守陈规。他们很容易形成新的兴趣和行为,往往又很快厌倦。猎奇性得分低者的特征是缓慢地形成新的兴趣,常常过多关注细节,在做决定之前需要反复的考虑。他们常常善于思考、默守陈规、忠诚、安静、没有脾气、节俭、整洁、有恒心。性格相对外向、具有冒险精神的人与性格相对内向、沉默的人相比，DRD4基因VNTR位点要明显长（7R）。其他基因位点也起作用。 ----Benjaminetal.NatureGenet.1996---Ebsteinetal.NatureGenet.1996.DRD4-猎奇性---BioPsychiatry2008多巴胺D4受体基因-DRD4---Humangenetics,1996DRD4-金融风险（Financial Risk Taking）---PLOSone2009OXTR基因-社会情感行为• 催产素（Oxytocin）由大脑下丘脑分泌，调控社会和情感行为。• 主要的生理功能：促进乳汁排出，妊娠子宫收缩，减少社交羞涩，纾解压力。OXTR基因影响社会情感行为Lothetal.BiolPsychiatry2014基因控制社会情感反应Dickie et al. PLoS Genetics 2014 智商---Nature,2006智商（IQ）是指个体通过某种智力量表所测得的智龄与实际年龄的比：即IQ＝（智龄/实际年龄）×100。在100±20为正常。与皮层厚度密切相关。智商---MolecularPsychiatry,2015• 致病基因：位于第4号染色体的Huntington基因（HTT），第一外显子的(CAG)n三核苷酸重复突变导致发病。正常人重复数26,灰区27-35，HD患者37。异常亨廷顿蛋白有许多重复的谷氨酰胺，异常亨廷顿蛋白容易粘连、聚集，最终导致神经细胞的死亡。HTT基因• 编码亨廷顿蛋白在中枢神经系统广泛表达，与神经系统发育、细胞内吞和分泌及抑制细胞凋亡有关。这个基因在多数动物体内都有，对神经系统的演化有重要作用。越是高等动物，神经系统越复杂，亨廷顿基因里的CAG序列也越多。换句话说，就是CAG的数量越多，就会变得“越聪明”，但一旦超过界限了，就会致病。亨廷顿悖论71015188-35人工智能(AI)ImageRecognitionAutomaticDiagnosisAutomaticDrive（google）AlphaGo---fromFeng---fromFeng人类脑计划(HBP)10-10世界精神卫生日沉重社会负担中国各类精神疾病患病率17.5%，美国高达26.4%18% 9% 2% 18% 10% 13% 8% 14% 中国疾病负担构成传染病、产科疾病、围产期疾病和营养不良恶性肿瘤糖尿病和其他内分泌紊乱神经精神科疾病感觉器官疾病心血管系统疾病呼吸系统疾病伤害突发恶性事件罪魁祸首：精神分裂症，双相障碍，重性抑郁症等• 2010、2011年，Science,Nature分别提出了未来10年精神疾病最具挑战性的科学前沿问题：疾病发生发展的病理机制客观可信的诊断标记有效根治的治疗方法精神障碍面临的挑战2011,Nature• 家系、双生子、寄养子研究证实精神障碍具有很高的遗传倾向，孤独症的遗传度高达90%，精神分裂症与双相情感障碍的遗传度也高达80%，酒精滥用/依赖的遗传度为60%，重性抑郁与惊恐障碍遗传度相对较低为40%。• 精神障碍的遗传模式属于复杂的多基因遗传。精神障碍的遗传风险三种成年期精神病共享遗传风险2013,Lancet2013,NatGenet精神分裂症• 是成年人最常见的重性精神疾病，全世界成年人口中的终身患病率为1%左右。• 多在青壮年起病，预后不良，仅有20％的患者可在一次发病后完全恢复，多数终身不愈。50%曾自杀未遂，10%死于自杀。精神分裂症遗传度为70%-90%，为多基因复杂疾病GottesmannandGould2003Genes:multiplesusceptibilitygeneseachwithsmalleffectCells:subtlemolecularabnormalitiesSystems:AbnormalbrainstructureandfunctionBehavior:complexfunctionalinteractionsandemergentphenomenaSchizophreniaASDMDDCognition,emotion,behavior2010,Nature精神障碍的脑影像变化连锁研究：在一个苏格兰精神病大家系中发现一个平衡易位与临床症状共分离，断端位于DISC1基因上DISC1的故事关联研究：采用全基因组关联研究或者候选基因策略，在不同样本中验证了DISC1基因多态与精神分裂症、双相障碍等疾病相关DISC1的故事生物学功能：斑马鱼中DISC-1蛋白质的敲减导致异常的脑发育和轴突形成DISC1的故事DISC1的故事u 脑结构和功能改变：楔前叶灰质体积与DISC1基因多态相关楔前叶与额下回之间的功能连接，与DISC1基因多态相关。楔前叶灰质体积与PANSS阴性症状严重程度正相关孤独症(ASD)男女比患病率1943年1982年4月2日1966年4.5/万2001年2007年1/千1/1501/100遗传起主要作用孤独症遗传度高达0.7-0.9，是遗传倾向最明显的精神疾病之一。Neurexin-Neuroligin-Shank通路与孤独症JournalofNeuroscience,201416p11.2拷贝数变异与脑结构异常MECP2转基因猴---自闭症---Science,2016MECP2转基因猴---自闭症---Science,2016• 一组起病于中枢神经系统发育成熟（18岁）以前，由于遗传因素、环境因素或社会心理因素等各种原因所引起智力发育低下和社会适应困难。精神发育迟滞Ø 产前因素：常染色体畸变：21染色体三体，18染色体三体，13染色体三体，5p缺失综合征(猫叫综合征)性染色体畸变：Klinefelter综合征(先天性睾丸发育不全综合征)，Turner综合症（先天性卵巢发育不全），脆性X综合征遗传代谢性疾病：苯丙酮尿症，半乳糖血症，结节性硬化，先天性甲低等病因学• 21-三体综合征，是最常见的智障原因，占活婴1/600-1/800• 临床表现：特殊体貌（身材矮小，头部长度较常人短，眼裂细小，眼距宽，鞍鼻，舌面沟裂深多，耳小位低，脖子粗壮，手比较宽，手指较短，拇指和食指之间间隔较远，小指向内弯曲。手掌的横向纹路只有一条，贯通掌）；智力低下；肌张力低下Down’s综合症 • 减数分裂错误:在配子减数分裂时发生染色体不分离，约占95%，为标准型• 有丝分裂错误:胚胎部分细胞有丝分裂时染色体分离异常，约占1%，为嵌合体• 染色体易位，约占4%遗传病理• 与孕妇年龄关系密切• 与环境毒物接触可能有关发病原因• 是最常见的X连锁智力低下疾病，患病率大约为0.1%-0.2%，仅次于唐氏综合征。• 临床表现：多见于男性，智力发育障碍，语言及行为障碍（孤独、多动、羞怯或倔强），特殊面容（头大、长脸、前额及下颏突出，腭弓高、耳大、手大、足大、睾丸巨大）脆性X综合症• X染色体上的FMR1基因编码一种RNA结合蛋白，与特定mRNA结合，将之从细胞核内带到细胞浆，调控神经发育期间特定基因的表达，是神经正常发育必不可少的。• FMR1基因5’非翻译区有一段含(CGG)n的三核苷酸重复序列，中间有2-3个AGG中断。CGG重复数增多或者AGG中断数减少导致蛋白质无法正常表达，导致发病。遗传病理• 根据CGG重复序列的长度，分为四种类型：1）正常：CGG重复在5-45之间2）前突变：CGG重复在55－200之间，通常无CpG岛超甲基化。FMR1基因转录活跃，产生更多mRNA，但蛋白质翻译效率低，蛋白质产量比正常低。可能致病。3）全突变：CGG重复超过200个以上，CpG岛超甲基化。FMR1蛋白质无法正常表达。4）灰色区域型：CGG重复在45-55之间，或者连续35-45个CGG重复。不稳定倾向。遗传病理• 常染色体隐性病• 金发碧眼、虹膜淡黄、皮肤白皙、口唇鲜红、震颤、步态不稳、肌张力异常、尿有发霉臭味，鼠臭味• 智力明显低下• 血苯丙氨酸含量20mg/dl苯丙酮尿症(PKU)治疗前• 典型PKU（99%）是由于患儿肝细胞缺乏苯丙氨酸羟化酶PAH，不能将苯丙氨酸变为酪氨酸，因此苯丙氨酸在体内蓄积，竞争性的抑制脑细胞代谢所必须的色氨酸等进入细胞质，导致神经递质合成受阻；旁路代谢增强，产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，并从尿中排出。遗传病理• 新生儿筛查和诊断：测定出生后72小时新生儿干血纸片苯丙氨酸（Phe）浓度，血Phe2mg/dl作为筛查阳性。阳性结果的小儿必须召回作确诊检查。血浆苯丙氨酸浓度增高为确诊指标。• 四氢生物蝶呤负荷试验：经典PKU患者服用四氢生物蝶呤前后血苯丙氨酸浓度无改变，而非经典PKU患者服用四氢生物蝶呤后血苯丙氨酸浓度明显下降。实验室诊断治疗后谢谢