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第一节概述第十三章内分泌内分泌的发现1849年Berthold证明给阉割的公鸡移植睾丸组织可以防止鸡冠萎缩。1902年Bayliss和Starling证明盐酸刺激去神经小肠时可以引起胰液分泌，并从小肠中提取出促胰液素(secretin)。1905年Starling首次将这类物质命名为激素。BertholdWilliamM.Bayliss(1860-1924)ErnestH.Starling(1866-1927)激素hormone激素是由内分泌细胞产生的具有高度生物活性的有机化学物质，它经血液或组织间液转运或扩散，作用于特定的器官、组织、细胞，精细调节机体的新陈代谢。远距分泌telecrine神经内分泌neuroendocrine旁分泌paracrine自分泌autocrine内在分泌intracrine外在分泌ectocrine内分泌的形式内分泌与外分泌的区别内分泌激素胰岛素胰高血糖素生长抑素胰抑素外分泌液胰蛋白酶胰脂肪酶胰淀粉酶水和碳酸氢盐神经与内分泌信号传递的比较激素的分类肽类:多数激素胺类:肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、甲状腺激素类固醇类:肾上腺皮质激素、性激素脂肪酸衍生物:前列腺素激素的作用机制与G蛋白耦联的受体多数蛋白质肽类激素/cAMP和三磷酸肌醇/二酰基甘油系统细胞内受体-转录因子类固醇激素、甲状腺激素受体具有酶活性的受体酪氨酸激酶：胰岛素\IGF-I受体Janus酪氨酸激酶：生长激素/催乳素受体鸟苷酸环化酶：心房钠尿肽激素的放大效用内分泌腺体与组织心脏：心房钠尿肽肾脏：促红细胞生成素肾素二羟VitD3胃肠道：胃泌素缩胆囊素促胰液素脂肪：瘦素胎盘：绒毛膜促性腺激素绒毛膜生长激素雌激素孕激素内分泌组织内分泌腺体下丘脑和垂体的内分泌第二节下丘脑和垂体的内分泌下丘脑与腺垂体室旁核视上核垂体门脉系统正中隆起促垂体细胞下丘脑与神经垂体MRFMIFMSH一、下丘脑调节肽：9种促肾上腺皮质激素释放激素CRH；促甲状腺激素释放激素TRH；促性腺激素释放激素GnRH；生长激素释放激素GRH；生长激素释放抑制激素（生长抑素SST）GIH；催乳素释放因子PRH；催乳素释放抑制因子（多巴胺dopamine）PIH；促黑素细胞激素释放因子MRF；促黑素细胞激素释放抑制因子MIF。作用：调节腺垂体激素的合成释放二、腺垂体的细胞与7种激素•生长激素细胞生长激素（GH）•催乳素细胞催乳素（PRL）•促甲状腺细胞促甲状腺激素（TSH）•促性腺细胞黄体生成素（LH）卵泡刺激素（FSH）•促肾上腺皮质细胞促肾上腺皮质激素（ACTH）促黑素细胞激素（MSH）MSH黑色素代谢1.生长激素growthhormone(GH)•191个氨基酸残基，相对分子量22,000•不同种属结构差异大•与催乳素结构类似•生长激素和催乳素均通过具有酪氨酸激酶受体发挥作用•促生长和调节物质代谢生长激素的促生长作用•对所有器官和组织，特别是骨骼、肌肉和内脏•促进软骨细胞、肌细胞和骨细胞蛋白质合成和增生•诱导肝脏表达胰岛素样生长因子IGF介导某些作用IGF—生长激素介质somatomedin•生长激素分泌过多如果骨骺尚未闭合：巨人症gigantism如果骨骺闭合：肢端肥大症acromegaly•生长激素分泌过少：侏儒症dwarfism肢端肥大症侏儒症呆小症生长激素甲状腺激素生长激素的促代谢作用•促进蛋白质的合成和脂肪的分解•促进肝脏葡萄糖的释放和抑制肌肉对葡萄糖的利用，因此升高血糖血糖下降应激刺激慢波睡眠运动GHRHGHRIH腺垂体IGF甲状腺激素雌激素雄激素下丘脑GH促进抑制生长激素的分泌调节（SST，生长抑素）2.催乳素prolactin(PRL)•199个氨基酸残基，结构与GH类似，作用交叉•乳腺生长和泌乳青春期：雌激素（导管）孕激素（小叶）妊娠期：雌激素/孕激素/催乳素哺乳期：催乳素•对性腺的作用：哺乳－高浓度催乳素－抑制下丘脑GnRH－抑制垂体FSH/LH－排卵抑制（闭经溢乳综合症）催乳素/黄体生成素协同促进卵巢黄体的生成和睾丸合成睾丸酮催乳素促进前列腺和精囊腺的生长•对母体行为的影响催乳素分泌的调节•下丘脑催乳素释放因子（PRF）下丘脑催乳素释放抑制因子（PIF=DA）•吸吮乳头－PRF↑PIF↓－催乳素分泌3.多种腺垂体激素的前体——阿黑皮素原POMC促黑素细胞激素melanocytestimulatinghormone(MSH)•POMC是MSH前体•MSH的作用主要促进皮肤黑色素细胞合成黑色素，使皮肤和毛发颜色变黑•人血液中检测不到a-和b-MSH•ACTH的4-11氨基酸残基与a-MSH相同，因此具有MSH作用。三、两种神经垂体激素•9氨基酸残基抗利尿激素（ADH）和催产素（OXT）•由下丘脑室旁核和视上核大细胞合成•由神经垂体储存和释放•与运载蛋白一起由神经垂体释放室旁核视上核1.抗利尿激素或加压素antidiuretichormone(ADH)vasopressin(VP)V1a血管平滑肌收缩血管IP3/DAGV1b腺垂体释放ACTHIP3/DAGV2肾脏重吸收水cAMP血浆渗透压和血容量是调节ADH分泌的主要因素PVNSON2.催产素oxytocin(OXT)(1)收缩子宫或输精管胎儿压迫产道中枢—神经垂体催产素子宫平滑肌收缩+(2)射乳反射milkejectionreflex•吸吮乳头－下丘脑/垂体分泌催产素－乳腺导管收缩－乳汁排出•易建立条件反射•射乳反射还促进催乳素分泌和抑制GnRH分泌，因此哺乳期妇女有停经现象甲状腺的内分泌第三节甲状腺的内分泌甲状腺功能亢进甲状腺功能低下缺碘性甲状腺肿甲状腺激素主要有：四碘甲腺原氨酸（T4）——又称甲状腺素；三碘甲腺原氨酸（T3）；逆三碘甲腺原氨酸（rT3）；在腺体或血液中T4的含量占绝大多数，但T3的活性比T4强约10倍。一、甲状腺激素的种类1.腺泡摄碘甲状腺对碘的摄取是依靠腺泡壁上皮细胞膜上的“碘泵”逆着电化学梯度继发性主功转运的。临床常根据摄取放射碘的能力来检测甲状腺的功能状态。摄碘-50mV“碘泵”的摄碘实际是Na+-K+泵活动提供能量完成的，所以是继发性主功转运。ClO4-、SCN-能与I-竞争转运。[I-]i∧[I-]o20～50倍‖二、甲状腺激素的合成(三步)泵2.I-的活化I-活化部位在腺泡上皮细胞与腺泡腔的交界处。I-的活化是酪氨酸碘化的先决条件。I-I或I2过氧化酶+TG-酪氨酸3.酪氨酸碘化腺泡腔内贮存着由腺泡上皮细胞核糖体合成的甲状腺球蛋白（TG）。酪氨酸碘化部位在腺泡上皮细胞与腺泡腔的交界处。TG-酪氨酸-I(MIT)过氧化酶TG-酪氨酸-I2(DIT)+活化碘化硫尿嘧啶与硫尿类药物可抑制TPO碘活化和酪氨酸碘化都由过氧化酶TPO催化甲状腺球蛋白（TG）过氧化酶（TPO）•腺泡聚碘•碘的活化•酪氨酸碘化甲状腺激素的合成与分泌（小结）合成需三步：三、甲状腺激素的贮存、释放、运输和代谢1.贮存贮存于细胞外（贮量T4＞T3），贮存量大，可供机体利用2-3月。2.释放当甲状腺受到TSH刺激后，细胞将腺泡腔内的TG胞饮摄入细胞内，TG与溶酶体融合，在溶酶体蛋白水解酶的作用下，分离出T3和T4，释放入血（T4占90%），MIT和DIT在脱碘酶作用下而脱碘，脱下的碘供重新合成甲状腺素。3.运输结合状态（TBG,TBPA,albumin）和游离状态二种形式运输。T4主要以结合型存在（占99％以上），T3主要以游离型存在，只有游离型才有生物活性。结合型与游离型可以互相转换，使游离型的T4与T3在血中保持一定浓度。4.代谢T3的半衰期为1.5天，T4的半衰期为7天。T3与T4的20％在肝脏、80％在靶组织中被脱碘酶脱碘。T4脱碘后可转化为T3和rT3，血液中75%的T3来自T4脱碘。四、甲状腺激素的生物学作用•调节新陈代谢•促进物质与能量代谢•促进生长和发育过程•提高神经/心脏兴奋性通过细胞核受体以转录因子方式发挥作用1.对基础代谢率的影响•促进氧化速率和产热，提高基础代谢率，但需要一定潜伏期；•主要影响肝、心、肾、骨骼肌、表皮、胰腺、唾液腺、腺垂体等，对脑、性腺、肺、脾和胃等影响较少；•提高钠－钾泵的活性和促进脂肪酸氧化；•甲亢：喜凉怕热；甲低：喜热恶寒。•蛋白质：生理剂量促进蛋白质合成，呈正氮平衡；甲低时，蛋白质合成减少，呈负氮平衡，肌无力，黏蛋白增多，出现黏液性水肿；甲亢时，加速蛋白质分解，肌无力。•糖：生理剂量促进小肠对糖的吸收，促进糖的分解和利用，有降低血糖作用；甲亢时，促进糖原分解和糖的生成，升高血糖，可出现糖尿。•脂肪：促进脂肪分解和脂肪酸的氧化。促进胆固醇的合成与降解，但以降解为主。甲亢时血胆固醇含量低于正常，甲低时高于正常甲亢时蛋白质、糖原、脂肪分解代谢增强，因此常感饥饿、食欲旺盛，但消瘦。2.促进三大代谢3.对生长发育的作用•促进生长与分化蝌蚪无甲状腺激素不能变成蛙•诱导神经生长因子合成•促进神经元树突与轴突的形成•促进髓鞘与胶质细胞的生长•促进神经元的分裂•促进长骨的生长和牙齿的发育•母体甲状腺激素不能通过胎盘屏障•胎儿甲状腺在孕期11-12周开始有合成甲状腺激素的能力，13-14周时开始TSH的刺激下合成甲状腺激素。•婴幼儿期缺乏甲状腺激素出现呆小症（cretinism）智力发育障碍、个子矮小、牙齿发育不全和其它甲状腺功能低下的症状。须生后３个月前补充甲状腺激素，过迟难以奏效。胎儿甲状腺激素的合成与呆小症侏儒症呆小症生长激素↓甲状腺激素↓呆小症与侏儒症4.兴奋神经和心血管系统•兴奋中枢神经系统甲亢时，易激动、自控能力差，喜怒失常，烦躁不安，注意力不集中。甲低时，表情淡漠，终日思睡，记忆力减退。•兴奋心脏－增加心肌b１受体甲亢时，心动过速，心排出量和耗氧量增加，可出现心力衰竭。五、甲状腺激素的分泌调节甲亢时出现类似TSH的免疫球蛋白寒冷1.下丘脑－垂体－甲状腺轴下丘脑TRH生长抑素腺垂体甲状腺T3、T4(+)(-)(-)TRH(+)2.甲状腺的自身调节•在无TSH调节下仍能发生•缺碘和碘增加时，甲状腺运碘机制加强•Wolff-Chaikoff效用过量碘产生抗甲状腺聚碘效用15%盐皮质激素醛固酮50%糖皮质激素皮质醇皮质酮肾上腺的内分泌球状带束状带网状带7%性激素皮质和髓质两个内分泌腺髓质皮质Medulla髓质肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺一、肾上腺皮质激素（甾体激素、类固醇激素）二、肾上腺皮质激素的转运皮质醇：75%-80%与CBG结合少量与白蛋白结合5%-10%呈游离状态皮质酮：少量与CBG结合醛固酮：主要以游离形式存在雌激素促进肝脏CBG的合成三、肾上腺皮质激素的作用机制细胞内受体转录因子(作用机制见下页)激素受体激素-受体复合物细胞核细胞质细胞膜激素-受体-核蛋白特异RNA新合成蛋白质四、肾上腺皮质激素的作用1.三大代谢糖：升高血糖抑制组织利用葡萄糖（脑和心除外）促进糖异生脂肪：促进分解和脂肪酸氧化为糖异生提供原料蛋白质：促进肝外组织特别是肌肉蛋白质水解为糖异生提供原料促进糖异生和血糖升高(一)糖皮质激素的作用Cushing’sSyndrome亢进：糖尿、向心性肥胖、肌肉萎缩、皮肤菲薄紫纹2.血细胞增加血小板、红细胞、中性粒细胞的数目减少淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞的数目3.抗炎症、抗过敏拮抗细胞因子作用和稳定溶酶体膜抑制抗体生成和组织胺释放4.胃黏膜屏障促进胃酸和胃蛋白酶分泌，破坏胃黏膜屏障5.允许作用允许儿茶酚胺的升压和代谢作用6.应激作用（stress）糖皮质激素的作用（continued）糖皮质激素的分泌节律与调节1.糖皮质激素的分泌节律PlasmacortisolconcentrationsNoon3025201510504pm8pmMid-night4am8amNoonLunchDinnerSleepBreakfast下丘脑CRH,AVP垂体前叶POMCACTH肾上腺皮质糖皮质激素皮质醇，皮质酮--++-短反馈长反馈(二)醛固酮的作用作用：保钠、保水、排钾部位：远曲小管、集合管、汗腺、肠道机制：钠离子通道和Na+-K+-ATP酶表达Aldostero