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第三章病毒和亚病毒因子微生物学（二）重要的人类病毒举例1、呼吸道病毒2、肠道病毒3、肝炎病毒4、逆转录病毒5、其他病毒2病毒的致病机理•病毒感染引起的细胞死亡，造成功能缺陷•病毒感染引起的免疫、防御反应，在清除病毒的同时也会对机体造成损伤•病毒可以长期潜伏于细胞中，造成长期的危害，有的会导致肿瘤31.呼吸道病毒分类RNA病毒DNA病毒正粘病毒流感病毒副粘病毒麻疹病毒、腮腺炎病毒副流感病毒、呼吸道合胞病毒风疹病毒、鼻病毒、冠状病毒腺病毒其他4感冒与流感症状感冒流感发烧少见常见（39－40oC）头痛少见常见全身不适较轻严重，可持续数周流涕常见较不常见，量少喉咙疼痛常见较不常见呕吐、腹泻少见常见病原体多种（鼻病毒、流感病毒（甲型、乙型、丙型）腺病毒、细菌、支原体等）传染性弱，散发强，季节性、周期性感冒和流感是最常见的传染病，分别是其他传染性疾病的15倍和2倍。普通感冒由鼻病毒或冠状病毒引起。流感病毒的生物学特性•形态结构：球形；属RNA病毒；有包膜结构核心壳：RNA（7-8个分节）、核蛋白、RNA聚合酶基质蛋白（M蛋白）：具有型的特异性包膜血凝素（HA）神经氨酸酶(NA)7NAHA包膜：ＮＡ、ＨＡM2M1基质蛋白：Ｍ1／Ｍ２核心RNA核蛋白RNA聚合酶123567848流感病毒致病流感病毒上呼吸道粘膜血液病毒血症呼吸发热全身中毒症状头痛腰疼四肢酸疼胃肠神经系统肺呕吐、腹泻脑膜刺激症肺炎9流感的全球大流行•1889－1890“俄罗斯流感”•1918－1919“西班牙流感”，现代史上最大的瘟疫，造成2000万人死亡•1957－1958“亚洲流感”•1968－1969“香港流感”101918大流感美国人预期寿命的变化主要攻击青壮年细胞因子风暴（cytokinestorm）是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。2009年美国墨西哥爆发甲型H1N1流感2010年8月14日报：印度再现甲流，一周感染942人，死亡83人2013年3月H7N9禽流感来袭中国新亚型流感病毒；截至2013年5月29日10时，全国确诊131人，37人死亡，76人痊愈。2013年4月下旬，北京疫苗研制工作进入动物免疫原性试验阶段。为什么会经常被流感病毒感染？•流感病毒不断地变化：基因突变基因重排基因重排：当两种不同的流感病毒同时感染一个细胞时，所产生的子代病毒在装配时，可能装入两种病毒基因组的任何一种。由于流感病毒基因组分为8个片段，所以共可产生：28=256种病毒14流感病毒的基因重排流感病毒的基因重排15•甲型流感病毒有15种HA，9种NA，构成不同的血清型，如：H1N1，H5N9……•这些血清型中只有几种能感染人，但它们都能感染禽类。禽类是流感病毒的基因库•人体对一种血清型的免疫能力，对另一种血清型没有作用16为什么会经常被流感病毒感染？禽流感病毒•禽流感病毒是流感病毒属的一个成员•禽流感病毒具有A型抗原,属于甲型流感病毒。•本病毒颗粒呈球形、杆状或长丝状,为多形性。其直径为80一120nm。•具有血凝素（HA）和神经氨酸（NA）•历史上高致病性的禽流感都是由H5和H7引起的•传染源：候鸟、家禽17•禽流感病毒正在攻击健康人细胞182、肠道病毒•属小RNA病毒科•有72型•人类肠道病毒：脊髓灰质炎病毒柯萨奇病毒、埃可病毒手足口病（71型）新型肠道病毒（甲型肝炎病毒为72型）19•最古老的疾病之一•由脊髓灰质炎病毒引起•可造成肢体残疾和死亡20脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)•属细小RNA病毒•基因组为单链的正链RNA•主要通过粪便和咽部分泌物传播，经口感染脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)脊髓灰质炎病毒口、咽、胃、小肠血液病毒血症发热延脑颅神经运动核中枢性呼吸衰竭死亡颅神经瘫痪肢体弛缓性瘫痪呼吸肌瘫痪躯干肌瘫痪淋巴组织隐性感染（感染终止）脑骨髓22脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)甲型肝炎病毒（HAV）乙型肝炎病毒（HBV）丙型肝炎病毒（HCV）丁型肝炎病毒（HDV）戊型肝炎病毒（HEV）消化道传播，急性肝炎，不转为慢性及携带者血行传播，急慢性肝炎，并与肝硬化、肝癌相关缺陷病毒，HBV为其辅助病毒3、病毒性肝炎乙型肝炎病毒•世界范围传播，危害大，全球携带者3.5亿，我国1.2亿，携带者10%，可演变成肝硬化或肝癌。•传染源（血清传染性）–病人——潜伏期，急性期，慢性活动期–携带者——具有传染性•传播途径–1.血行传播–2.母婴传播（垂直感染，经产道，哺乳）–3.其它——接触传播（外分泌液，性途径）24乙肝病毒结构特点形态与结构•结构：完整的HBV颗粒（Dane颗粒），呈球形，42nm，具双层衣壳1.外衣壳（相当于包膜）：由脂质双层与蛋白质组成含有——乙型肝炎表面抗原（HBsAg）2.内衣壳20面体，含有乙型肝炎核心抗原（HBcAg）乙型肝炎e抗原（HBeAg）3.核心：DNA（3200bp）及DNA聚合酶2526HBV基因组1）不完全环状双链DNA；2）长链为负链（分为4个开放区—S、C、P、X）编码全部已知的HBV蛋白；3）C区包括前C基因和C基因，分别编码HBeAg和HBcAg。微生物学检查•HBV抗原抗体系统的检测•HBV五项指标①HBsAg（乙肝表面抗原）、②抗-HBs（乙肝表面抗体）③HBeAg（乙肝e抗原）、④抗-HBe（乙肝e抗体）⑤抗-HBc（乙肝核心抗体）27HBV的抗原组成HBsAg:•血清HBsAg是感染HBV的重要标志•HBsAg刺激机体产生的抗-HBs是中和抗体,对机体有保护作用28HBcAg•存在于Dane颗粒中•不易在血液中检出•可在感染的肝细胞表面存在•刺激机体产生抗-HBc（IgG、IgM）•血清抗-HBcIgM的检出，表明病毒在肝细胞中复制29HBeAg•游离存在于血液中•是病毒复制及强传染性的指标•产生抗－HBe，是预后良好的征象•突变株可不产生HBeAg30免疫性•抗-HBs：一般于感染后4～5月阳转，持续6个月或数年，是保护性抗体•抗-HBe：一般在HBeAg消失时出现，是病情开始恢复的征兆•抗-HBc：一般于感染后3～5周阳转，无保护作用，IgM可作为急性乙肝的诊断指标，IgG是HBV既往感染的指标31HBV抗原抗体检测结果的临床分析HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc结果分析＋－－－－HBV感染或无症状携带＋－＋－－急慢性乙肝或无症状携带＋－＋－＋急慢性乙肝（大三阳）＋－－＋＋趋于恢复（小三阳）－＋－＋＋－＋－＋－既往感染恢复期－－－－＋－＋－－－既往感染或接种过疫苗－＋－－＋防治原则•控制传染源，切断传播途径•人工自动免疫：疫苗（血源性、基因工程)334、逆转录病毒•一组含有逆转录酶的RNA病毒。•典型代表：HIV•AIDS:获得性免疫缺陷综合症•趋势：正在全球蔓延34HIV/AIDS引起机会性感染35HIV/AIDS引起卡波氏肉瘤36RNA衣壳蛋白内膜蛋白Gp120Gp41包膜蛋白逆转录酶逆转录酶，RNA依赖的DNA聚合酶，HIV复制所必须HIV结构示意图37HIV/AIDS的致病机理及病程特征38受体、共受体T细胞数量、功能损失HIVRNA数量增多•HIV复制包膜源于宿主细胞膜，表面糖蛋白gp120，跨膜糖蛋白gp41基质蛋白p17，外壳蛋白p242copiesRNA，3种酶---反转录酶，蛋白酶（切割长链RNA），整合酶•HIV感染周期巨噬细胞CCR5膜融合内吞进入，复制，环化，进入细胞核，整合对巨噬细胞影响有限gp120突变，共受体ＣＸＣＲ４（ofCD4+Tcell）损害Tcell。•AIDS治疗－－鸡尾酒疗法１.叠氮胸苷，AZT核苷类逆转录酶抑制剂２.奈维拉平－－非核苷类逆转录酶抑制剂３.沙奎那韦蛋白酶抑制剂４.趋化因子，阻断共受体ＣＣＲ５突变体，不发展成ＡＩＤＳ５.CD8+细胞中CAF抗病毒因子gp120高变异，无疫苗；构建毒力基因nef缺陷株效果的跟踪检测：HIVRNA及CD4细胞42逆转录酶抑制剂预后HIV/AIDS的预防：切断传播途径传染源:患者和HIV无症状携带者传染途径性接触血液传播母婴垂直传播*与HIV携带者的日常接触不会导致传染，避免歧视更有利于HIV的控制435、虫媒病毒•虫媒病毒是一大群通过吸血节肢动物，叮咬人、家畜及野生动物而传播疾病的病毒，具有自然疫源性。•共同点：球形，RNA病毒，有包膜以节肢动物为传播媒介所致疾病有季节性和地区性44流行性乙型脑炎病毒•引起乙型脑炎的病原体形态结构：球形，RNA病毒，有包膜培养特性：易感动物为小白鼠；可做细胞培养只有一个血清型，较少变异防治原则：接种乙脑疫苗防蚊灭蚊45传播途径•传播媒介：三带喙库蚊•传染源已感染的家畜和家禽是乙脑病毒的主要传染源（主要为幼猪）三带喙库蚊既是乙脑病毒的传播媒介又是储存宿主46带毒蚊虫叮咬毛细血管内皮细胞及淋巴节内增殖少量入血肝、脾单核巨噬细胞内增殖二次病毒血症突破血脑屏障中枢神经系统广泛病变（乙型脑炎）顿挫（流产）感染47*人类病毒的防治•抗生素抑制和控制了细菌性传染病，而病毒性传染病却显急剧上升而占传染病的80%，其中占15%恶性肿瘤由病毒诱发形成•防治病毒病的策略：预防为主、治疗为辅48第二节亚病毒•真病毒(Euvirus)：非细胞类、仅含一种核酸和蛋白质，二种组分。•亚病毒(Subvirus)：只含一种RNA（具有侵染性或单独不能侵染）或蛋白质(侵染或致病)组份的分子病原体，或是由缺陷病毒构成的功能不完整的病原体49亚病毒研究简表亚病毒：比真病毒更小更简的一类单分子病原体的总称•1971年阐明花生条纹病毒（PSTV）的病原物为一种具有感染性的低分子量RNA，类病毒•1981年发现绒毛烟斑驳病毒VTM0V的病原物中含有两种RNA，其中大的线状RNA-1和小的环状RNA-2共有时才具有感染性，后者为拟病毒•1982年从羊搔痒病中分离出一种具感染性的蛋白质分子，为朊病毒•1960、1969年发现了卫星病毒和卫星核酸50PSTV类病毒的结构•裸露的闭合环状RNA分子•整环由2个互补的半体所组成•整个棒状结构中含27个内环51•至今所知的最小、最简的病原体•仅含一种成分——RNA•专性细胞内寄生的分子生物一、类病毒类病毒的特点•１、RNA能够在敏感细胞内自我复制，不需要辅助病毒；•2、RNA复制完全依赖宿主细胞酶，滚环复制；•3、各种类病毒序列之间有较大同源性；•4、致病性与其ＲＮＡ内部的致病性结构域的序列和构型有关，有的病毒致病机制不明。52一、类病毒类病毒在生命科学中的意义•为探索生命起源提供了一个新的低层次上的好对象•为研究生物大分子的结构与功能的好材料•为寻找动、植物的各类疑难杂症的病因提供了新思路•为有关生命本质的认识将带来革命性的影响53一、类病毒二、拟病毒•是包裹在真病毒粒子中的类病毒，又称为类类病毒•最小、最简，仅含一种RNA，在专性病毒体内伴生的分子生物54四种含有拟病毒的病毒组分（p80）组分病毒VTMoVSNMVLTSVSCMoV衣壳蛋白分子量（Da）3300036000310003020027750277003240029000－2900026000－核酸RNA-1分子量（Da）RNA-2分子量（Da）碱基数单链，线状1.5×106单链，环状0.12×106366单链，线状1.5×106单链，环状0.12×106377单链，线状1.4×106单链，环状0.12×106324单链，线状1.5×106单链，环状0.12×106400或300**RNA-2约含400个核苷酸，RNA-3约含300个核苷酸55拟病毒的生物学意义探索RNA结构与功能及两种RNA间的依存和感染关系构建拟病毒类弱毒疫苗探讨生命本质及起源等问题56二、拟病毒三、卫星核酸•存在于专一病毒粒（辅助病毒）的衣壳内，完全依赖辅助病毒才能复制自己小分子核酸病原因子。•辅助病毒不依赖卫星RNA,但卫星