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药物分析PharmaceuticalAnalysis主要内容药物分析概述药物分析的性质和任务药品质量与管理规范药物分析的发展概略药物分析课程的学习一、药物分析的概述CompanyLogo药物?药品?性质?任务?发展概略?学习要求?药物分析drugs，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。medicalproducts，通常指由药物经过一定的处方和工艺制备而成的制剂产品，是可供临床使用的商品。药物分析技术应用于全过程安全有效合理可控药物分析在药学学科中的地位植物化学药物化学微生物化合物药理毒理化合物临床试验药厂公司医院药房患者活性筛选药效学制剂药物分析：利用分析测定手段，发展药物分析方法，研究药物质量规律，对药物进行全面检验与控制的科学。药物分析学药物分析与各学科之间的关系极为密切有机化学无机化学分析化学药理学药剂学生物工程数学与计算机生理学药物化学提供分析方法结构与性质提供数学方法提供体内环境体内药物作用与机理工艺考察体内外相关生物利用度体内药物分析药动与药代合成工艺质量控制药物分析相关分析技术•NIR，IR,NMR,AAS,SEM,UV,FLA,MS,CD,XRD光谱•HPLC,UPLC,GC,HPCE,TLC色谱•TGA，DSC、物理常数等测定物理•容量分析法、特殊官能团的化学反应化学•生物学方法其它CompanyLogo分析技术容量分析法（滴定）•酸碱滴定(非水溶液滴定法)•氧化还原滴定法•络合滴定法•沉淀滴定法光谱分析法(波谱分析法)•紫外—可见分光光度法(UV—Vis)•红外分光光度法(IR)•原子吸收分光光度法(AAS)原子发射分光光度法(AES)•荧光分光光度法(FLS)•质谱法(MS)•核磁共振法(NMR)CompanyLogo分析技术色谱分析法经典色谱法纸色谱法(PC)薄层色谱法(TLC)柱色谱法(CC)现代色谱法气相色谱法(GC)高效液相色谱法(HPLC)高效毛细管电泳法(HPCE)超高效液相色谱法(UPLC)CompanyLogo分析技术电化学分析法•电导法•电位法•电解法•伏安法•极谱法CompanyLogo电流、电量、电位与时间之间的关系；以及电流、电量、电位之间的相互关系形成的图谱药品的特殊性决定了药物分析的必要性与生命相关不同的药品有不同的适应症或者功能主治、用法用量。若没有对症下药，或用法用量不适当，均会影响人的健康，甚至危及人的生命。保障药品安全内在质量要求药品直接关系到人的健康甚至生命安全，因此确保药品的质量尤为重要。制订药品标准社会福利性社会受众的广泛性和特殊性打击伪劣药品二、药物分析的性质和任务2ml针剂→10ml注射剂；含有大量二甘醇，导致肝、肾毒性增强假药劣药，药监不力2008年7月24日：安徽华源“欣弗”事件（克林霉素磷酸葡萄糖），出现胸闷、心悸、心慌等临床症状，8月4日，哈尔滨一名6岁女孩因静脉点滴克林霉素导致死亡。8月5日，全国不良反应事件报告81例，涉及10个省份。其中3例死亡。抗生素滥用，药监不力CompanyLogo药品质量监管寺院住持祖传药酒致患者服用后身亡，经法医鉴定，为“服含乌头碱及次乌头碱类物质中毒死亡”。假冒伪劣药品假医疗器械试剂、假劣药品、劣质疫苗，内非法加工中药饮片，民间药方等假冒伪劣药品沈阳新地药业，发现3大问题:1)该企业违反批准的生产工艺，将对氯氰苄投料生产改为外购中间体氯苯那敏，生产马来酸氯苯那敏原料药2)物料来源、批生产记录、批检验记录、检验报告书、产品审核放行单等记录和数据不真实，无法追溯药品生产、质量控制过程。3)不配合检查组的检查。CompanyLogo“神药”涉嫌虚假宣传！被罚超10次，仍在全国热卖如2010年8月，武汉市食药监局发布对曹清华胶囊等严重违法广告药品采取行政强制措施的通知，暂停在武汉市行政辖区内的销售；2014年、2015年曹清华胶囊多次上了海南省食药监局的违法药械保健品广告黑榜，内容涉及多处违规宣传CompanyLogo食药监总局通报十起保健品虚假广告一、“洛阳九九龄维他醋官网”网站发布的标识为“99龄维他醋”的广告二、“正颖牌红景天颗粒官网”网站发布的标识为“正颖牌红景天颗粒”的广告三、“芝圣堂官网”网站发布的标识为“芝圣堂牌硒芝胶囊”的广告。四、“健必依营养口服液官网”网站发布的标识为“健必依营养口服液”的广告。五、“尼亚人罗布麻茶官网”发布的标识为“尼亚人罗布麻茶”的广告。六、“南京美福药物宁心红杞胶囊官网”发布的标识为“宁心牌红杞胶囊”的广告。七、“澳博牌角燕胶囊专卖店”网站发布的标识为“澳博牌角燕胶囊”的广告。八、“上海芝能生物科技有限公司官网”网站发布的标识为“芝能牌枸杞胶囊”的广告.九、“非彤小可商城”网站发布的标识为“减肥胶囊”的广告。十、“平压乐官方网站”网站发布的标识为“蚁力神牌依欣胶囊”的广告。CompanyLogo美国“磺胺醑剂”事件1935年药学家们发现磺胺的抗菌作用，各种磺胺片剂、胶囊相继问世。1937年美国一家制药公司的主任药师瓦特金斯为使小儿服用方便，用二甘醇和水作溶媒，配制”磺胺醑剂”，未做动物实验（当时美国法律是允许的）。1938年磺胺醑剂造成107人中毒死亡。后来动物试验证明磺胺本身并无毒性，而造成中毒死亡的是工业用的二甘醇。美国联邦法院以在醑剂中用二甘醇代替酒精，掺假及贴假标签为由，对该制药公司罚款1688美元，主任药剂师瓦特金斯也在内疚和绝望中自杀。这就是在美国当时震动较大的“磺胺制剂”事件。欧盟“反应停”事件体育赛事中的兴奋剂事件药物分析的作用？静态分析:药物成品的抽样分析检验和监督动态分析：药品的研制、生产、经营和使用各个环节监测控制和质量保障目的：实现药品使用的安全、有效和合理“眼睛”的作用：药物研究：药剂学、天然产物或中药的活性成分的化学结构的确定、原料、中成药、生化药物和基因工程药物。体内药物分析：药动学、生物利用度、药物体内分布、及其在体内的代谢转化．药物分析：药物研究、生产单位、供应管理部门、临床用药“眼睛”静态------动态药物分析是一门“方法学科”灵敏、专属、准确、快速、自动化、最优化和智能化根据药品质量标准及药品生产质量管理规范(GMP)的有关规定，采用各种有效分析方法，进行药品质量检验、药物生产过程的质量控制、药物贮存过程的质量考察和临床药物分析，从各个环节全面地保证、控制与研究提高药品质量，保证用药的安全有效。进行药品检验，保证药物质量和用药安全药物分析的任务药物分析研究的对象药学研究•1）药品的生产质量控制和生产工艺的改进；•2）药品稳定性的考察；•3）药物的吸收、分布、代谢；•4）药物的作用特性和机制方法学•不断改进和提高药物分析与检验技术，创立新的药物分析与检验方法药物分析的应用药品生产药品经营新药研发药品监管药品使用药物分析的应用新药研发“眼睛”“工具”通过对活性药物单体、原料药、创新药物的结构分析，为新药的发现提供技术保障通过对创新药物进行质量分析、有关物质研究、稳定性研究，确保开发的新药质量合理与可控通过对创新药物进行体内样品分析研究与测定，揭示药物的吸收、分布、代谢和排泄特征和机制，保障药品使用安全、有效和合理药物研发过程药物分析在药物研发中的应用药物注册审评、批准上市、再评价IND制备和注册申请IND质量研究资料、质量标准、稳定性研究资料、新药的检验监督临床药物开发研究（临床I/II/III/IV,6年）临床研究药物（IND）制备、长期稳定性、人体药代，药效、安全性评价质量控制和保障、临床体内样品分析方法、临床药物监测临床前药物开发研究活性药物单体的制备和制剂工艺；药物质量、稳定性考察、临床前药理、药效、药代以及安全性和毒性原料和制剂的质量研究；有关物质分析、鉴定和纯度控制；稳定性与有关物质的相关性靶点与药物发现靶点发现与模型建立；先导化合物筛选；目标化合物设计合成；制剂研究；药理、药效、毒性、药代筛选活性化合物确定，先导和目标化合物的分析鉴定、质量控制研究；有关物质研究；体内样品分析和代谢产物鉴定药物分析的应用药品生产对药品生产过程进行全程的质量分析控制与管理，及时发现和解决生产过程中的质量问题，促进生产，提高质量原辅材料必须符合药用要求，药品生产工艺路线与条件必须稳定只有对药品生产的中间产品进行必要的质量分析与控制，才能保证生产的药品质量合格例：亮菌甲素注射剂，二甘醇代替丙二醇药物分析的应用药品经营药品受到温度、湿度和光照等环境的影响，往往会发生降解而引起质量变化为保障药品的品质和安全与有效性，药品在流通与经营过程中必须严格按药品规定的条件进行贮运保存定期对药品进行必要的分析与检验以考察其质量变化，并在规定的有效期内销售和使用定期对药品进行必要的分析与检验以考察其质量变化，并在规定的有效期内销售和使用安徽华源制药公司未经严格验证，由擅自增加灭菌柜装载量5层增至7层，灭菌温度由105℃30分钟降至100℃5分钟、99.5℃4分钟、104℃4分钟或1分钟不等，导致染菌。药物分析的应用药品使用药品质量合格是其临床使用安全与有效的首要保障患者的生理因素、病理状态、基因类型、代谢吸收分泌排泄等功能影响药物的疗效与使用的安全因此开展临床治疗药物的分析监测、提示体内药物的动态行为，指导医生合理用药与个体化用药，是保障临床用药安全、有效、合理的重要措施2007年，国内对急性白血病和干细胞移植者应用甲氨蝶呤+地塞米松磷酸钠+阿糖胞苷注射进行排异，陆续出现下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓马尾神经以下瘫痪.药物分析的应用药品监管药品的质量和安全直接关系到人的健康甚至生命安全，因此药品的监管极为重要国家食品药品监督管理局SFDA主管全国药品监督管理工作药物分析是国家对药品实施监督管理，维护药品生产和使用正常秩序，打击假冒伪劣的重要技术支撑和工具手段2008年2月11日，美国百特公司生产的“肝素钠”引起过敏性休克和患者死亡；原料：江苏常州凯普生化有限公司，由美国SPL公司和常州天普公司组建的外商投资企业，属于非药品生产企业不受SFDA监管，法人为美国人。1、国家药品标准是保证药品质量的法定依据；2、药品标准：为保证药品安全，针对药品的安全性、有效性和质量控制性设置相对适宜的各种检查项目和限度指标，并对检查和测定的方法做出明确的规定，这种技术规定称为药品标准。3、药品质量标准（指标）对外观性状、鉴别方法、检查项目、含量限度作了明确规定，对影响稳定性的贮藏条件做了明确要求；4、标准作用：能够判定药物真伪、控制纯度、确定品质限度，保障其临床使用的安全和有效。5、《中华人民共和国药典》2015版收载国家药品标准药物分析的依据——药品质量与管理规范三、药品质量与管理规范药品质量保障和使用安全、有效和合理必须多方协作并有法可依。中国药品管理法规：《药品非临床研究质量管理规范》(GoodLaboratoryPractice,GLP)《药品临床试验质量管理规范》(GoodClinicalPractice,GCP)《药品生产质量管理规范》(GoodManufacturePractice,GMP)《药品经营质量管理规范》(GoodSupplyPractice,GSP)《药品非临床研究质量管理规范》GLP非临床研究是指为了评价药品安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、生殖毒性试验、致突变试验、各种刺激性试验、依赖性试验及评价药品安全性有关的其他毒性试验；实验系统是指用于毒性试验的动物、植物、微生物和细胞等。GLP：就药物非临床安全性评价研究机构的组织管理体系、人员、实验设施、仪器设备和实验材料、操作规程、