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1“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材《药物化学》（第三版）尤启冬主编2“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材绪论（Introduction）p药物化学的研究内容和任务p药物化学的研究和发展p我国药物化学的发展p新药研究与开发的过程和方法3“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材一、药物化学的研究内容和任务4“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物化学（MedicinalChemistry）pMedicinalchemistryconcernsthediscovery,thedevelopment,theidentificationandtheinterpretationofthemodeofactionofbiologicallyactivecompoundsatthemolecularlevel.----ByIUPAC5“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材p药物化学是关于药物的发现、发展和确证的科学，并在分子水平上研究药物的作用方式。p药物化学是建立在化学学科基础上，涉及到生物学、医学和药学等各个学科的内容。p药物化学研究的对象是化学药物。6“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材化学药物•是指对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质；这些化学药物并具有一定的化学结构。•根据来源，化学药物可分为：无机药物合成药物天然药物合成药物—依那普利天然药物--紫杉醇7“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物化学研究的主要内容p基于生物学科研究揭示的潜在药物作用靶点（target），参考其内源性配体或已知活性物质的结构特征、设计新的活性化合物分子；p研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性；p研究化学药物与生物体相互作用的方式，在生物体内吸收、分布和代谢的规律及代谢产物；p研究化学药物的化学结构与生物活性（药理活性）之间关系（构效关系）、化学结构与活性化合物代谢之间关系（构代关系）、化学结构与活性化合物毒性之间关系（构毒关系）等；8“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物化学研究的主要任务：p不断探索研究和开发新药发现具有进一步研究、开发价值的先导化合物(leadcompound)，对其进行结构改造和优化，创制出疗效好，毒副作用小的新药；p实现药物的产业化研究化学药物的合成原理和路线，设计适合国情的产业化工艺.p为合理用药服务研究药物的理化性质、变化规律、杂质来源和体内代谢等，为制定质量标准、剂型设计和临床药学研究服务。9“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物产业化例子：陈芬儿与d-生物素ud-生物素（维生素H）：B族维生素，在维持人类和动物的正常生长发育有重要的作用，医药和饲料方面广泛应用。u1949年，罗氏使用sternbach合成法合成；50多年来，其合成技术被垄断且无可取代。u复旦大学陈芬儿团队历经10年，研制出了以不对称合成为核心技术的制备方法；在国内投产后，该药物的生产成本由1.5万元降到每公斤0.25万元，我国由此从进口国转变为出口国，占领国际主要市场，并且将原先跨国公司每公斤5.5万元的垄断销售价降低到0.55万元。u某跨国公司的全球生产公司几乎被迫停产，他们向陈芬儿提出了10万美元月薪邀请加盟、1000万元买下专利和在欧洲兴建实验室，都被他一一拒绝。“实验室只能建在中国，建在上海，建在复旦大学。”2004年，这家公司出资3600万元在复旦建立联合实验室，这也是今日化学西楼北侧“小白楼”的由来。10“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材二、药物化学的研究和发展11“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材1.以天然活性物质和简单合成化合物为主的药物发现时期（19世纪-20世纪初）p始自19世纪末至20世纪30年代。其特征是从动植物体中分离、纯制和测定许多天然产物；毒覃碱1803年法国药剂师Derosne的那可丁（Narcotine）；1805年德国药物学家Serturner的吗啡（Morphine）；1817年从植物马钱子中提取出马钱子碱（Strychnine）；1819年分离得到番木鳖碱（Brucine），胡椒碱（Piperine），咖啡因（Caffenine）；1820年从金鸡纳属植物中提取出奎宁（Quinine）；等等。12“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材p某些天然的和合成的有机染料和中间体，用于致病菌的感染治疗u氯仿和乙醚作为全身麻醉药；u水合氯醛作为镇静夜眠药；u简单的化学药物：水杨酸和阿司匹林、苯佐卡因、氨替比林、非那西汀等13“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材阿司匹林－一个传奇的药物•1897年Bayer公司化学家FelixHoffman首次合成了乙酰水杨酸。1899年Bayer公司将其上市，取名为阿司匹林（Aspirin），成为第一个畅销药物。•1915年，阿司匹林成为非处方药。•1971年JohnVane发现阿司匹林能抑制前列腺素的合成，首次阐明其作用机理，Vane因此获得1982年诺贝尔生理或医学奖。•医生推荐：一天一片Aspirin，可降低心脏病风险。14“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材2.以合成药物为主的药物发展时期（20世纪初-20世纪50年代）p药物化学研究的中心转向由多数产生同样药理作用的化合物中寻找产生效应的共同的基本结构。甾体激素：性激素、皮质激素的分离和发现；皮质激素用做抗炎、免疫抑制等用途；甾体口服避孕药；对酶的结构、功能和活性部位的深入研究，以酶为靶点进行的酶抑制剂研究取得了很大的发展。对受体的深入研究，尤其是许多受体亚型的发现，寻找特异性地作用于某一受体亚型的药物，提高选择性，减少毒副作用。抗肿瘤药物化学治疗药物的发现：盐酸氮芥；15“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材由百浪多息(Prontosil)研究发展磺胺药百浪多息磺胺药百浪多息磺胺TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine193916“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材青霉素（Penicilin）的发现并用于临床TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1945forthediscoveryofpenicillinanditscurativeeffectinvariousinfectiousdiseases.相继发现了四环素类、大环内酯类、氨基糖苷类等抗生素；开展了半合成抗生素的研究，抗生素和半合成抗生素已成为临床应用的主要抗感染药物。17“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材p其特点是合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等，可称为药物发展的“黄金时期”。p分子药理学形成和酶学的发展，对阐明药物的作用原理起了重要的作用。18“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材3.以药理活性评价为指导的药物设计时期（20世纪50年代-20世纪80年代）p一方面，由于许多药物的发现，使得大部分疾病能够得到治愈或缓解，而那些疑难重症的药物治疗水平相对较低，这类药物的研制难度较大，因而仍按以前的方法与途径研究开发，人力物力不仅有巨大的耗费，而成效并不令人满意；p另一方面，各国卫生部门制定法规，规定对新药进行致畸（Teratogenic）、致突变（Mutanogenic）和致癌（Carcinogenic）性试验，从而增加了研制周期和经费。19“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“反应停”药害事件反应停于20世纪50至60年代初期在全世界广泛使用，它能够有效地阻止女性怀孕早期的呕吐，但也妨碍了孕妇对胎儿的血液供应，导致大量“海豹畸形婴儿”出生20“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物分子设计时期•1960年代中期定量构效关系（QSAR）概念的提出，开始进行药物分子设计。•发展：计算机逐步进入药物研究领域，出现了计算机辅助药物设计；药物研究进入分子水平，合理药物设计思想开始出现并取得成功；分子生物学和结构生物学的发展，使得生命科学对药物研究越来越重要。21“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材新药研究的重要特点是药物化学和药理学相互合作p非甾体抗炎药物：苯并噻嗪类药物吡罗昔康，引起的胃肠道刺激反应比常见的非甾抗炎药要小。p钙离子通道拮抗剂：二氢吡啶类钙拮抗剂p钠离子和钾离子通道调控剂：抗高血压药物、抗心绞痛药物和抗心律失常药物22“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材4.以疾病生物学机制引导的合理药物设计时期（20世纪80年代-现在）p分子生物学等生命科学的发展，揭示了疾病发生与发展的过程，为人们认识疾病提供了理论基础，也为新药的研究提供了新的方向。p人类基因组、蛋白质组和生物芯片等的研究，发现大量与疾病相关的基因，为新药物的设计提供了更多的靶点分子。23“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材通过对体内胆固醇生物合成过程的了解，发现通过抑制羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）可以干扰体内胆固醇合成达到降血脂的目的，创制了一批羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂他汀类降血脂药物。他汀类降血脂药物24“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材基于疾病生物学过程的靶向药物设计蛋白质酪氨酸激酶（ProteinTyrosineKinase,PTK）选择性抑制剂伊马替尼（imatinib）25“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材三、我国药物化学的发展26“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材•1949年以前由于我国在现代科学技术研究方面比较落后，特别是化学工业几乎是空白，极大的影响了我国药学事业的发展。•中华人民共和国成立后，我国药学事业有很大发展，经过几十年建设我国药品生产和新药研究从无到有，已建成了比较完整的生产和研究体系。27“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材我国医药工业的发展p以保障人民群众基本医疗用药，满足防病治病需要为主要任务。先后发展了抗生素和半合成抗生素、磺胺药物、抗结核药、地方病防治药、解热镇痛药、维生素、甾体激素、抗肿瘤药、心血管药、中枢神经系统药物等一大批临床治疗药物。28“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材p利用国产原料生产氯霉素的新工艺居国际领先水平；p20世纪60年代，开展对薯芋皂素资源的综合利用，自主开发生产青霉素；p20世纪70年代经过筛选和培养高产菌株，开发了二步发酵制备维生素C的生产新工艺；p20世纪70-80年代研究成功的维生素B6噁唑法合成新工艺，形成了具有特色的维生素B6专利生产技术等；29“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材我国的新药研究工作p抗肿瘤药物：氮甲、甘磷酰芥、平阳霉素、斑蟊素及其衍生物，三尖杉酯类生物碱等；p从生长在我国青藏高原唐古特山莨菪中分离出新生物碱山莨菪碱和樟柳碱分别用于治疗中毒性休克、改善微循环障碍和血管性头痛等；p从石杉属植物干层塔中分离出石杉碱甲，可用于治老年性痴呆症。30“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材中国科学家屠呦呦获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。获奖理由是“forherdiscoveriesconcerninganoveltherapyagainstMalaria”31“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材以青蒿素为来源的创新药物研究32“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材四、新药研究与开发的过程和方法33“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材新药的研究与开发p新药的研究与开发是一个耗时长、涉及内容复杂、耗费大、失败可能性大的过程。p据统计，研制一个新药从项目开始计算约需12-24年，所需费用已上升到14亿美元。在进行活性筛选的化合物中，大约10000个化合物有10个进入到临床实验，而仅有1个药物上市。34“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材DrugR&D–alengthyprocess35“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物的研究和开发可分为两个阶段p药物的研究和开发大致可以分为两个阶段，药物发现阶段和药物开发阶段。p研究阶段强调学术和技术意义；p开发阶段则强调市场价值和经济意义；36“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物