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1“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材第一章药物结构与生物活性2“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物从给药到产生药效的过程药物各类剂型吸收，分布转运，排泄代谢作用部位（受体）药剂相药动相药效相产生药理作用药物的结构对每一相都产生重要影响，理想的药物应该具有安全性、有效性和可控性，而这些特性与药物的化学结构密切相关。3“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物化学结构及各种关系p当化合物这些结构性质与物理的环境作用时，表现出其理化性质，研究药物化学结构与药物理化性质之间关系的为“构-性关系（Structure-PropertiesRelationships,SPR）”；p当化合物的这些结构性质与体内生物大分子作用时就产生了生物化学性质，研究药物化学结构与生物活性之间关系的为“构-效关系（Structure-ActivitiesRelationships,SAR）”；p当化合物的理化性质、生物化学性质与活生物体相互作用时，就会产生清除、半衰期、生物利用度、药物-药物相互作用、LD50等性质，这些性质成为药代动力学和毒理学性质，研究药物化学结构与药物代谢之间关系的为“构-代关系（Structure-MetabolicsRelationships,SMR）”和研究药物化学结构与药物毒性之间关系的为“构-毒关系（Structure-ToxicitiesRelationships,STR）”。4“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材5“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物类药性p“药物类药性（Drug-like）”是指一个化合物具有充分可接受的ADME性质和充分可接受的毒性特性，并能通过I期临床试验。p因此，新药的研究不仅要找到具有活性的化合物，更要通过对药物化学结构的修饰认识药物的理化性质，认识该药物在体内的药效动力学、药代动力学、安全性和药物-药物相互作用，寻找更安全的药物。6“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材一、药物理化性质对药物活性的影响7“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材RoleofFivep类药性的“五规则（Roleoffive）”,又称“Lipinski五规则”。p类药性五规则是指当化合物结构具有以下特点时，其口服吸收较差或透膜性较差：p5个氢键供体（指所有OH和NH的总和）p分子量500plogP5p10个氢键受体(指所有的N和O原子的总和)8“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材Lipinski五规则中氢键的计算原则官能团氢键供体氢键受体羟基1(OH)1(O)羧基1(OH)2(2O)N双取代酰胺–C(O)-N-R202(N,O)伯胺2(NH2)1(N)仲胺1(NH)1(N)醛01(O)酯02(O)醚01(O)氰基01(N)吡啶01(N)9“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材计算实例分子量LogPpKaHBDHBAPSA可旋转键3470.654.547138410“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材氢键对化合物性质的影响p在化合物分子中，氢键的存在会增加水溶性，化合物要穿过双脂质的生物膜，必需先破坏氢键。因此氢键数目的增加必然会降低化合物经被动扩散的形式透过双脂质生物膜的比例。11“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材分子量对药物活性的影响p化合物的分子量是化合物的大小和尺寸的体现；p化合物结构增大必然需要更多的水分子对其进行水合化以增加其溶解度，因此随着化合物分子量的加大，化合物的溶解度将会降低；p化合物分子量的增加，将会降低在肠上皮细胞表面的浓度，直接影响其的吸收；p化合物分子量的增加接近磷脂分子量时，对化合物穿越磷脂双脂质层在能量上是不利的，将影响化合物的透模性和跨膜吸收。12“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物的亲脂性对药物活性的影响p药物的亲脂性（Lipophilic）是指化合物分配进入非极性脂质层和水相层中的趋势，影响药物在吸收过程中通过各种生物膜和在体内转运的状态；p药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利的影响。13“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材LogPpLogP是指在中性pH条件下，化合物在有机相（如，正辛醇）和水相（如，缓冲液）中的分配系数，又称脂水分配系数（Lipo-hydropartitioncoefficient）。p对口服药物，最适LogP值在0-3之间。14“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材LogDpLogD是指化合物在特定pH(x)条件下，化合物在有机相（如，正辛醇）和水相（如，缓冲液）中的分配系数。p在生物体内的大多数情况下pH通常为7.4，LogD7.4数值更能体现药物的各种理化性质和药物的类药性质。15“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物的解离程度与药物活性关系p化合物的解离常数(Dissociationconstant，pKa)，表示化合物可离子化能力，是化合物在水溶液中具有一定离解度的溶质的极性参数；p由于体内不同部位，pH的情况不同，会影响药物的解离程度，使解离形式和未解离形式药物的比例发生变化，这种比例的变化与药物的解离常数（pKa）和体液介质的pH有关。16“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材pKa的计算pKapH]HB[]B[log-=+酸性药物：HA=H++A碱性药物：HB+=H++B根据药物的解离常数（pKa）可以决定药物在胃和肠道中的吸收情况，同时还可以计算出药物在胃液和肠液中离子型和分子型的比率。17“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物溶解度与药物活性p溶解度（Solubility）是指化合物在溶剂介质中与固态的药物达到平衡时的最大浓度；p影响化合物溶解度的因素：化合物的结构、化合物的物理形态、溶剂的组成和物理条件、测定方法。p影响溶解度的化合物结构信息：亲脂性、结构大小、pKa、晶格能。p常见药物溶解度：pH7.4的缓冲液、模拟肠液、血液、用于生物测试含有1%DMF的溶液。18“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物的亲脂性和晶格能对药物的水溶性的影响p可通过下面公式进行预估：LogS=0.8–LogPow–0.01(MP-25)pS：药物的水溶解度；LogPow：药物在正辛醇/水中的脂水分配系数，是药物的亲脂性；MP：化合物的熔点，是药物晶格能的体现。p当化合物的LogP增加1个单位，或化合物的熔点增加100℃，则化合物的水溶性就会降低至1/10。19“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材特定pH情况下药物的溶解度p特定pH情况下药物的溶解度=药物分子在溶液中中性物种部分+药物分子在溶液中带电荷物种部分。pS=S0(1+10(pH-pKa))（酸类化合物）pS=S0(1+10(pKa-pH))（碱类化合物）pS0为内在溶解度（intrinsicsolubility）：药物分子在溶液中中性物种的溶解度；20“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材生物药剂学分类p生物药剂学分类系统根据药物溶解性和透膜性的不同组合将药物分为四类：p第I类是高水溶解性、高透膜性的两亲性分子药物，其体内吸收取决于溶出速率，这类药物对口服吸收是最理想的。p第II类是低水溶解性、高透膜性的亲脂性分子药物，其体内吸收取决于溶解速率。p第III类是是高水溶解性、低透膜性的水溶性分子药物，其体内吸收取决于溶解速率。p第IV类是低水溶解性、低透膜性的疏水性分子药物，其体内吸收比较困难。21“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物结构与药物透膜性p透膜性（permeability）是药物通过生物膜屏障的速度，这里的生物膜屏障主要有：血液-器官的屏障、细胞膜的屏障、通过肝脏、肾脏进行消除的屏障等。p药物透过生物屏障的机理主要分为：被动扩散，主动吸收，内吞作用，外排作用和细胞旁路形式；被动扩散主动吸收内吞作用外排细胞旁路作用22“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物分子的极性表面积p药物分子的极性表面积（polarsurfacearea，PSA）：是指药物分子中极性原子表面的总和,极性原子是指氧、氮和与之相连的氢原子。pPSA可作为对药物透膜性的评价指标。p如果化合物的PSA大于140Å2，该化合物难以透过细胞膜，口服吸收较差；如果化合物的PSA大于90Å2，该化合物难以透过血脑屏障。23“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材二、药物的结构对药物活性的影响24“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物的化学结构p药物的化学结构都是由一个核心的主要骨架结构（又称母核）和与之相连接的基团或片段（又称为药效团）组成。p母核主要起到连接作用，将各种基团或结构片段组合在一起形成一个药物结构；p各种基团或结构片段起到与药物作用靶标相结合的作用。25“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物与受体的键合作用p药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。p药物与受体以共价键结合时，形成不可逆复合物，往往产生很强的活性。p在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆的，药物与受体可逆的结合方式主要是：离子键、氢键、离子偶极、偶极－偶极、范德华力、电荷转移复合物和疏水作用等。-OCOOHOCCRRCA共价键B离子键C氢键D疏水键Ò©ÎïCOOCE偶极-偶极键+-d+-ddd受体受体受体受体受体NHO药物药物N+药物药物药物26“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材氨苄西林与青霉素结合蛋白作用示意图HNSNHCH3CH3O-OONH2OO酶共价键离子键偶极－偶极键疏水键氢键27“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物的各官能团对药效的影响p烃基：在药物分子中引入烃基，可以增加药物与受体的疏水结合。p卤素：卤素有较强的电负性，会产生电性诱导效应，在药物分子中引入卤素，可影响药物分子的电荷分布，从而增强与受体的电性结合作用。p羟基、巯基、磺酸基和羧基：引入羟基、巯基和羧基可增加药物分子的水溶性，也会影响药物分子与生物大分子的作用能力。p醚键：醚分子中氧原子具有一定亲水性，碳原子具有亲脂性，使化合物易于通过生物膜，故有利于药物的转运。p氨基和酰胺：含氨基和酰胺的药物能与生物大分子形成氢键，易与受体结合。p酯：酯基的脂溶性增强，容易被吸收和转运，其生物活性也较强。28“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物电荷分布对药效的影响p药物的电性性质使其与受体可产生电性结合，与生物活性有密切关系。如果电荷密度分布正好和其特定受体相匹配，使药物与受体相互接近，相互作用增加，药物与受体容易形成复合物而增加活性。29“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药物的立体异构体对药效的影响p药物基团间的距离对药效的影响雌二醇反式己烯雌酚顺式己烯雌酚p几何异构对药效的影响多巴胺优势构象顺式氯普噻吨反式氯普噻吨HOOHHOOH1.45nm0.72nmHOOH1.45nm30“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材p对映异构体对活性的影响p（1）一种对映异构体有活性，而另一种对映异构体则没有活性。如氯霉素；p（2）不同的对映异构体具有同类型的活性，但活性强度有显著差别。如：D(－)-异丙肾上腺素的支气管扩张作用为L(＋)-异构体的50～800倍；p（3）不同对映异构体可显示出不同类型的生物活性。如：氯胺酮S(+)具有麻醉作用，而其异构体R(－)则产生恶梦的幻觉副作用。p（4）两个对映异构体显示出相同和相等的生物活性。如抗疟药氯喹（chloroquine）；p（5）两种对映异构体产生相反的作用。如多巴酚丁胺(dobutamine)的左旋体可以激动α1受体，产生血管收缩副作用，而其右旋体却拮抗α1受体，所以临床上用消旋体。31“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材p构象异构体对活性的影响p药物分子与受体相互作用时，药物与受体互补并结合的构象，称为药效构象（Pharmacophoricconformation）。药效构象不一定是药物的优势构象。p药物异构体与受体的作用可分为以下三种：p（1）相同的一种结构，因具有不同构象，可作用于不同受体，产生不同性质的活性。p（2）只有特异性的优势构象才产生最大活性。p（3）等效构