搜索
1“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材第八章非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs）2“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材概述Ø炎症:机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程;Ø是机体对感染的一种防御机制;Ø炎症主要表现为红肿、疼痛等。Ø治疗：u甾体抗炎药（糖皮质激素类）u非甾体抗炎药3“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材保泰松、吲哚美辛、布洛芬等药物应用，非甾体抗炎药引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和开发的重点50~60年代发现非甾体抗炎药的作用机理：抑制环氧合酶（cycloxygenase，COX），阻断前列腺素（Prostaglandins，PG）的生物合成。70年代初开发了一批COX-2选择性较强的非甾体抗炎药物，但在应用过程中，其安全性也越来越受到人们的关注90年代LOREMIPSUMDOLOR非甾体抗炎药的发展4“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材第一节非甾体抗炎药的作用机制（MechanismofActionforNSAIDs）5“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质（TheMetabolismofAAandInflammatoryMediator）Ø当细胞膜受刺激时，由磷脂酶A2和磷脂酶C催化细胞膜磷脂水解释放花生四烯酸(arachidonicacid，AA)Ø花生四烯酸经两条途径完成生物转化①在环氧合酶（COX）催化下，氧化代谢成前列腺素（PG）和血栓素（TX）等；②在脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）催化下生成白三烯（Leukotrienes，LT）。这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。6“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材OOCH3COOHCOOHCH3PGG2,PGH2PGs的一般结构炎症COOHCH3环氧合酶AA脂氧合酶COOHOOHCH35-HPETELTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4LTs图8-1与炎症有关的花生四烯酸代谢途径OOHTX7“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材1．前列腺素(PG)Ø天然存在的一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，分子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团和双键位置的不同，可分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种;Ø具广泛而复杂的生物活性，其中PGE2、PGI2和PGD2具较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展;ØPGE2还是昀强的致热物质之一，引起体温升高。8“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材2.白三烯(LT)Ø一类含20个碳原子羟基酸的总称，可分为LTA、LTB、LTC、LTD、LTE等。Ø调节白细胞功能，LTC4、LTD4和LTE4可增加血管的通透性，促进血浆渗出而导致水肿；LTB4是目前所知昀强的白细胞趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。Ø此外，在5-LOX催化下花生四烯酸经代谢可生成5-过氧化氢二十碳-四烯酸（5-HPETE），再经系列代谢生成白三烯。9“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材二、非甾体抗炎药的作用靶点（TargetofNSAIDs）p与炎症介质生成相关的酶:uCOXuLOXp目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而达到抗炎作用。10“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材1．环氧合酶（Cycloxygenase，COX）ØCOX存在于哺乳动物细胞内质网内，具有很高的活性;Ø1989年,发现COX的同工酶COX-2，它和“经典”的COX-1一样，能将AA氧化成PGG2并转化成PGH2，但二者的其他功能有较大的差别;ØCOX-1和COX-2在结构和序列长度上十分相似，COX-1催化位点的关键氨基酸残基在COX-2中也同样存在。11“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材pCOX-1和COX-2的主要区别是生理功能不同。uCOX-1:原生型酶，在正常状态下存在于胃肠道、肾脏等部位，促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动;uCOX-2:同工酶，诱生型酶，在正常组织细胞内活性极低，当受炎症等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平倍增，引起炎症部位PGs含量增加，导致炎症反应和组织损伤。p临床常用的绝大多数非甾体抗炎药可抑制COX-1，引起胃肠道溃疡;对COX-2的选择性抑制有望消除由于对COX-1的抑制而产生的胃肠道损伤等副作用。12“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材2.脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）Ø花生四烯酸的另一条代谢途径是经5-脂氧合酶催化生成白三烯;Ø白三烯类化合物也是一类炎症介质，其中LTC4、LTD4、LTE4是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管通透性，促进血浆渗出。13“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材ØCOX和5-LOX催化的代谢产物存在一定平衡制约;Ø设计对环氧合酶和脂氧合酶双重抑制剂，有望提高疗效，避免COX抑制剂引发的副作用;Ø开发具双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一。磷脂磷脂酶甾体抗炎药花生四烯酸（AA）脂氧合酶抑制剂脂氧合酶（非甾体抗炎药）白三烯类（LTs）环氧合酶环氧合酶抑制剂（非甾体抗炎药）前列腺素（PGs）非甾体抗炎药物作用机理示意图14“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材第二节解热镇痛药（AntipyreticAnalgesics）15“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材Ø解热镇痛药:作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常而不影响正常人的体温。Ø对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。Ø化学结构:苯胺类、水杨酸类、吡唑酮类Ø除苯胺类无抗炎作用外，其他两类中多数药物兼有抗炎作用。16“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材乙酰苯胺，俗称退热冰，1886年，用于解热镇痛,毒性较大，被淘汰。HNCH3OC2H5OHNCH3OHOHNCH3O体内代谢NH2HO羟基醚化体内代谢具解热镇痛，但毒性大非那西汀（Phenacetin），解热镇痛作用增强，曾广泛用于临床，致癌作用等，各国先后废除，我国1983年淘汰。对乙酰氨基酚（Paracetamol，扑热息痛）,毒性及副作用都较低，临床上广泛用于镇痛和退烧一、苯胺类（Anilines）17“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材对乙酰氨基酚（Paracetamol）Ø化学名:N-(4-羟基苯基)-乙酰胺，又名扑热息痛。Ø临床用途:u解热镇痛，尤其适用于对阿司匹林敏感的个体;u多种抗感冒复方制剂的活性成分。HNCH3OHO18“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材Ø弱酸性，在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的pH有关upH6时昀稳定，半衰期可达21.8年（25℃）u在酸及碱性条件下，稳定性较差Ø在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，进一步发生氧化降解，生成亚胺醌，颜色逐渐变深，在贮存及制剂过程要特别注意。HONH2ONHHOHNCH3O19“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材对乙酰氨基酚的合成:Ø方法一Ø方法二Ø方法三HONO2HONH2HONHCH3OHNO3H2SO4Fe,HClCH3COOHHOAc2OH2NOH·HClHOHOHONHCH3OHOCH3OCH3NOHHONHCH3OHOPPAH3CNO220“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材HONHCH3OHONCH3OOHONCH3O葡萄糖醛酸结合物硫酸酯结合物N-羟基乙酰氨基酚N-乙酰基亚胺醌对乙酰氨基酚的代谢途径ONHCH3OONHCH3OGluSOHOO主要主要少量谷胱甘肽HONHCH3O谷胱甘肽以硫醚氨酸或半胱氨酸结合物形式经肾脏排泄HONHCH3OSHOOHNCH3ON-乙酰半胱氨酸HONHCH3O肝蛋白肝坏死,肾衰竭肝蛋白21“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材二、水杨酸类（Salicylicacids）Ø水杨酸（Salicylicacid）,人类昀早使用的药物之一;酸性较强（pKa3.0），胃肠道刺激性较大;Ø1859年,首次合成乙酰水杨酸，1899年应用于临床，命名为阿司匹林（Aspirin）;Ø阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少，但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔。COOHOHOCH3OCOOH水杨酸阿司匹林22“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材阿司匹林的盐、酰胺或酯类衍生物—降低对胃肠道的刺激性CONH2OHCOO-OCOCH32AlOH2+COO-OCOCH3H3NCH(CH2)4NH3COO-++阿司匹林铝赖氨匹林,吸收良好，胃肠道刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用水杨酰胺,保留了镇痛作用，对胃肠道几乎无刺激性，抗炎作用消失OCOCH3COOOHOOHFFNHCOCH3前药和拼合原理贝诺酯（Benorilate，扑炎痛），口服对胃无刺激作用，适合老人和儿童使用。二氟尼柳（Diflunisal），抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，体内维持时间长达8-12h，胃肠道刺激性小，用于关节炎、手术后或癌症引发的疼痛的治疗。23“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材阿司匹林（Aspirin）Ø化学名:2-（乙酰氧基）苯甲酸,又称乙酰水杨酸ØpKa3.5Ø不稳定性：遇湿易水解成水杨酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色。碱、光线、高温、微量金属离子均可促进该氧化反应。OHOOCH3O24“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材Aspirin的分解过程OHOHOOHOOOCH3[H2O][O]OHOHOHO[O]OOHOO黄色OHOHO+OOHOOHOOHOOHOOOHOHOOHOOOOHO+蓝至黑色或HO25“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材Ø合成路线:Ø副反应:OHOOHH3COCH3OOOHOOOCH3+70~75℃H2SO4COOHOCOCH3OOOOCOCH3OCOCH3(CH3CO)2O+2乙酰水杨酸酐，含量超过0.003%（W/W）可引起过敏反应，应控制在此限量以下。26“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材Aspirin的代谢途径:OHOOHOOOHOHOOGluOHOOCH3ONHCH2COOHOOHOHOOHOHOHOOHOHOHONHCH2COOHOOHUDP-葡萄糖醛酸转移酶甘氨酸N-酰基转移酶龙胆酸°¢Ë¾Æ¥ÁֵĴúл;¾¶GluHOOHHO甘氨酸N-酰基转移酶HO27“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材用途:Ø具较强的解热镇痛和抗炎、抗风湿作用。用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿及活动型风湿性关节炎的首选药物;ØLOX不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使LOX活性中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断酶的催化作用，抑制PG的生物合成;Ø抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成，具有强效的抗血小板聚集作用，可用于心血管系统疾病的预防和治疗;Ø本品及其他非甾体抗炎药对结肠癌亦有预防作用。28“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材副作用:Ø长期服用引起胃肠道出血，主要是由于Aspirin抑制了胃壁前列腺素的生物合成，致使黏膜易受损伤；Ø较常见的过敏性哮喘副作用也与PG的生物合成受抑制有关，这是因为前列腺素PGE对支气管平滑肌有很强的舒张作用。29“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材三、吡唑酮类（Pyrazolones）N1-芳基吡唑酮衍生物,解热镇痛作用较强，无抗炎作用NNOH3CH3CNCH3CH3NNOH3CH3CNCH2SO3NaCH3Phenazone,żȻ·¢ÏÖ,1884ÄêÓÃÓÚÁÙ´²,¶¾ÐÔ´óÒýÈë¶þ¼×°·»ùNNOH3CH3CNNOH3CH3CCHCH3CH3NNOH3CH3CNHONAminophenazone£¬½âÈÈÕòÍ´×÷ÓÃÓÅ,ÒýÆð°×ϸ°û¼õÉÙ¼°Á