复旦医学免疫学课件08T细胞及其介导的细胞免疫应答

T细胞及其介导的细胞免疫应答何睿免疫学系上海医学院复旦大学T细胞的表面分子及其作用T细胞的分化发育T细胞亚群T细胞的活化T细胞介导的细胞免疫T细胞的表面分子及其作用T细胞表面分子1、TCR-CD3复合物2、辅助受体CD4和CD83、共刺激分子TCR-CD3复合物由TCR,CD3和链组成T细胞受体（Tcellreceptor,TCR）T细胞的特异性标志识别抗原双重特异性•MHC限制性•抗原特异性不具备传导活化信号的功能TCR的结构异源二聚体：TCR(95%)orTCR(5%)结构上类似抗体CD3的结构恒定蛋白，所有的T细胞表达一样的CD3分子不识别抗原，转导TCR识别抗原所产生的活化信号免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM)CD3分子18个氨基酸组成含两个拷贝的序列：酪氨酸-X-X-亮氨酸/缬氨酸介导TCR复合物的信号传导CD4分子和CD8分子辅助TCR识别抗原CD4MHCII类分子限制性CD8MHCI类分子限制性参与T细胞活化信号的传导成熟T细胞：CD4+T细胞和CD8+T细胞CD4和CD8的结构共刺激分子co-stimulatorCD28ICOSCTLA-4PD-1CD40L识别APC表面的协同刺激分子，提供T细胞活化所需的第二信号，根据效应不同，可分为正性共刺激分子和负性共刺激分子T细胞的分化发育T细胞成熟场所：胸腺T细胞在胸腺发育过程中的核心事件功能性TCR的表达自身MHC限制自身免疫耐受的形成根据CD4和CD8的表达双阴性阶段(CD4-CD8-)双阳性阶段(CD4+CD8+)单阳性阶段CD4+CD8+胸腺中T细胞的分化阶段双阴性胸腺细胞双阳性胸腺细胞单阳性胸腺细胞β链基因开始重排链基因发生重排开始表达有功能性TCR阳性选择阴性选择CD4+CD8+双阳性胸腺细胞:TobeCD4orCD8?T细胞发育过程中的选择过程阳性选择双阳性阶段选择与自身MHC能有效结合的单阳性细胞阴性选择单阳性阶段清除与自身抗原肽-MHC复合物有高亲和力的T细胞获得中枢免疫耐受的主要机制意义：保证只有表达有用的特异性受体的T细胞才能发育成熟，进入外周免疫系统，发挥免疫功能T细胞亚群T细胞亚群分类T细胞和T细胞初始T细胞（NaïveTcells）效应T细胞（EffectorTcells）记忆T细胞（MemoryTcells）CD4+T细胞和CD8+T细胞辅助性CD4+T细胞（Thelper,Th)细胞毒性CD8+T细胞(CytotoxicTcells,CTLs)调节性CD4+T细胞(RegulatoryTcells,Tregs)T细胞和T细胞T细胞TCR缺乏多样性，无MHC限制性，识别多种病原体表达的共同抗原成分大多数为CD4-CD8-主要分布于皮肤和黏膜组织具有抗感染和抗肿瘤作用，以及介导炎症反应根据表达TCR双链的类型根据所处的活化阶段初始T细胞效应T细胞记忆性T细胞从未接受过抗原刺激的成熟T细胞;CD45RA+CD62Lhi，参与淋巴细胞再循环主要功能为识别抗原最终分化为效应T细胞和记忆性T细胞初始T细胞存活期短，抗原清除后死亡CD44hi和CD45RO主要向外周炎症部位或某些器官组织迁移活化的T细胞，行使效应功能，清除外来抗原效应T细胞存活期长，抗原清除了仍然能持续存在表型与效应T细胞相似介导再次免疫应答，接受相同刺激后可迅速活化根据归巢特性和效应功能•中枢性记忆T细胞：CCR7+•效应性记忆T细胞：CCR7-记忆性T细胞初始、效应、记忆T细胞的比较T细胞活化过程中表面标志的变化CD4+T细胞和CD8+T细胞根据T细胞表达CD4或CD8分子CD8+CTLCD8+Tcell:peptide+MHCclassICD4+Tcell:peptide+MHCclassIITh1cellsTh2cellsTh17cellsTfhcellsTregcellsCD4+T细胞和CD8+T细胞根据T细胞表达CD4或CD8分子CD4+Tcell:peptide+MHCclassIICD8+Tcell:peptide+MHCclassICD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞高表达CD25和转录因子Foxp3负调节免疫应答和诱导自身免疫耐受分类•自然调节性T细胞•适应性调节性T细胞自然调节性T细胞•直接从胸腺中分化而来•占外周血CD4+T细胞的5%-10%适应性调节性T细胞•来自初始CD4+T细胞•在外周由抗原或其他因素（TGF-)诱导产生自然Treg适应性Treg其他CD4+调节性T细胞（不表达Foxp3)Tr1：分泌IL-10和TGF-Th3：分泌TGF-T细胞亚群ClassFunctionsAntigenreceptorandspecificitySelectedmarkersPercentoftotallymphocytes(human)αβTlymphocytesBloodLymphnodeSpleenCD4+helperTlymphocytesBcelldifferentiation(humoralimmunity)Macrophageactivation(cell-mediatedimmunity)αβheterodimersDiversespecificitiesforpeptide-classIIMHCcomplexesCD3+,CD4+,CD8-50-60*50-6050-60CD8+cytotoxicTlymphocytesKillingofcellinfectedwithmicrobes,killingoftumorcellsαβheterodimersDiversespecificitiesforpeptide-classIMHCcomplexesCD3+,CD4-,CD8+20-2515-2010-15RegulatoryTcellsSuppressfunctionofotherTcells(regulationofimmuneresponses,maintenanceofself-tolerance)αβheterodimersCD3+,CD4+,CD25+(Mostcommon,butotherphenotypesaswell)Rare1010γδTlymphocytesHelperandcytotoxicfunctions(innateimmunity)γδheterodimersLimitedspecificitiesforpeptideandnonpeptideantigensCD3+,CD4,andCD8variableαβT细胞与γδT细胞的比较CD4+辅助性T细胞、CD8+细胞毒性T细胞与调节性T细胞的比较T细胞亚群T细胞的活化T细胞特异活化的第一步需要APC提呈抗原肽-MHC复合物抗原特异性和MHC限制性抗原识别T细胞活化需要APC非特异性结合表面粘附分子与APC表面相应配体结合可逆而短暂特异性结合TCR识别相应的特异性抗原肽-MHC复合物免疫突触(Immunologicalsynapse)APC和T细胞相互作用其他细胞因子（第三信号）决定T细胞应答的性质或强度第一信号TCR特异性识别抗原肽-MHC分子复合物第二信号T细胞与APC表面多对协同刺激分子相互作用T细胞活化的双信号假说双信号假说Signal1抗原识别不足以引起T细胞的完全活化活化的APC提供的协调刺激分子APCTCellB7CD28Signal2B7.1(CD80)B7.2(CD86)T细胞表达的协同刺激分子CD28ICOSCTLA-4PD-1CD40L不参与抗原识别，而是识别APC表达的共刺激分子，提供T细胞活化所需的第二信号，主要是调控（正向或负向）适应性免疫应答的免疫效应CD28familyCD28第一个被鉴定的识别APC表达的B7分子的协同刺激分子提供第二信号，诱导IL-2的产生，参与初始T细胞的活化B7分子研究最清楚的协同刺激分子包括B7.1(CD80)andB7.2(CD86)主要表达于APCs是CD28和CTLA4的共同配体ICOS(Inducibleco-stimulator)配体为ICOSL表达于活化的T细胞调节活化T细胞产生细胞因子，促进T细胞增殖CTLA-4识别APC表达的B7分子，结合B7的亲和力显著高于CD28表达于活化T细胞产生抑制性信号，下调或终止T细胞活化ITIM（免疫受体酪氨酸抑制基序）负性调节T细胞应答CTLA-4的免疫抑制作用机制竞争性结合B7抑制T细胞活化信号传导PD-1(Programmeddeath-1)配体为PD-L1和PD-L2表达于活化的T细胞及其他细胞类型抑制免疫应答，参与外周免疫耐受的形成CD40配体(CD40L)TNF超家族成员表达于活化T细胞配体为APC表达的CD40促进APC活化，增强B7分子的表达，从而间接扩大T细胞的活化TheB7-CD28familiesofcostimulatorsandinhibitoryreceptors抗原活化初始T细胞和效应T细胞T细胞应答的阶段抗原识别T细胞活化、增殖和分化效应阶段