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自身免疫性疾病张伟娟DepartmentofImmunologyShanghaiMedicalCollege,FudanUniversity自身免疫性疾病DEPARTMENTOFIMMUNOLOGY一、概述二、自身免疫病的病理损伤机制三、自身免疫病的遗传和环境因素四、常见自身免疫病举例五、自身免疫性疾病的防治原则主要内容免疫系统的功能自身-非己分辩的失衡和疾病的发生自身免疫耐受一、概述1、自身免疫与自身免疫病的概念2、自身免疫病的基本特点3、自身免疫病的分类1、自身免疫与自身免疫性疾病的概念自身免疫（autoimmunity）在免疫耐受状态下，正常机体内普遍存在一定量的天然自身抗体和自身反应性T细胞，有助于清除衰老、凋亡细胞和抑制肿瘤的发生，从而维持免疫系统的自身稳定，称为自身免疫。自身免疫性疾病（autoimmunedisease,AID）在某些内因和外因诱发下，自身免疫耐受状态被打破，免疫系统会对自身抗原产生免疫应答，造成自身组织和器官的损伤或功能异常，导致自身免疫性疾病。自身免疫病一般认为是多种致病因素，包括抗原、免疫系统与遗传等因素的相互影响和作用下，引起自身免疫耐受的终止和破坏，使自身反应性淋巴细胞活化，产生自身抗体和（或）自身反应性T细胞，损伤表达相应自身抗原的靶器官组织，导致自身免疫病的发生。将一种不明原因的疾病定义为自身免疫病至少应满足如下几项条件：（1）患者体内可检测到高效价自身抗体和（或）自身反应性T细胞；（2）发现自身抗体和（或）自身反应性T细胞所识别的靶抗原，有自身抗体或自身反应性淋巴细胞组织浸润；（3）用发现的自身抗原免疫动物能诱发类似的自身免疫现象及疾病；（4）在动物实验中可复制出相似的病理模型，并通过转输病理动物的血清或淋巴细胞使疾病被动转移；（5）病情严重程度及转归与自身免疫反应强度密切相关，并可被免疫抑制剂抑制。2、自身免疫性疾病的基本特点多数自身免疫性疾病好发于女性；老年人中自身免疫性疾病较普遍，但多初发于育龄阶段；疾病的发生有明显的家族性和一定的遗传倾向；多数自身免疫性疾病呈慢性发作和反复迁延；疾病表现形式复杂多样，某些症状容易与其他疾病混淆，但自身免疫性疾病患者的血清可检测到与自身组织成分起反应的高效价自身抗体和（或）自身反应性T细胞；多数自身免疫性疾病发病原因不明，但有各种不同的诱因，如感染、外伤或者精神因素等。010203040506070809050100女性男性自身抗体检出率生理性自身抗体年龄动物模型的复制及过继转移实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）髓鞘碱性蛋白（MBP）Althoughthenon-organ-specificdiseasescharacteristicallyproducesymptomsintheskin,joints,kidneyandmuscle,individualorgansaremoremarkedlyaffectedbyparticulardiseases,forexamplethekidneyinsystemiclupuserythematosus(SLE)andthejointsinrheumatoidarthritis.3、自身免疫病的分类按照累及的器官和范围，自身免疫病一般分为两类：器官特异性自身免疫病(organ-specificautoimmunedisease)系统性自身免疫病(systemicautoimmunedisease)。•器官特异性•多发性硬化症•桥本甲状腺炎•胰岛素依赖性糖尿病•炎症性肠病•系统性（全身性）•系统性红斑狼疮•类风湿关节炎晚期强直性脊椎炎患者SLE患者脸部的蝴蝶斑RA患者手指关节实质性损伤二、AID的病理损伤机制免疫组分共同参与促进自身免疫性疾病的形成自身抗体介导的自身免疫性疾病自身反应性T细胞介导的自身免疫性疾病（一）免疫组分共同参与促进自身免疫性疾病的形成免疫紊乱是引起自身免疫性疾病发病的一个关键因素，但造成免疫紊乱的机制较为复杂。依据超敏反应的类型，可将自身免疫损伤分为4类，T细胞和B细胞在这4种超敏反应的形成中都发挥着很重要的作用。在多数自身免疫性疾病中，组织损伤往往由多种免疫因素所介导。如SLE被认为是一种主要由自身抗体和免疫复合物介导的自身免疫性疾病，但是现代的观点认为T细胞也是介导SLE发病的关键因素之一。有些重症肌无力（MS）患者体内既存在抗乙酰胆碱受体的抗体，也存在乙酰胆碱受体自身反应性T淋巴细胞。自身抗体（1）天然自身抗体它们与自身抗原的亲和力相对较低，但具有广泛的交叉反应性（polyreactivity）。具有一定的生理功能，如帮助清除体内的死亡细胞碎片等。（2）病理性自身抗体受抗原刺激生成的，多为IgG，特异性强，与自身抗原的亲合力高，可引起组织的病理性损伤，导致自身免疫病。（二）自身抗体引起的自身免疫性疾病1、自身抗体介导的细胞毒作用自身免疫性贫血:恶性贫血自身免疫性溶血性贫血药物诱导的溶血性贫血II型超敏反应引起的AID（二）自身抗体引起的AID针对细胞膜自身抗体引起自身细胞的破坏机制：激活补体调理吞噬ADCC作用招募中性粒细胞释放炎性介质药物诱导2、自身抗体的中和作用自身抗体可通过直接结合体内具有重要生理活性的自身抗原，使其灭活或阻断其生物学作用，从而出现相应病症。胃壁细胞内因子B12小肠吸收红细胞生成抗内因子自身抗体例如：恶性贫血是由抗内因子的自身抗体引起的。Normally,dietaryvitaminB12isabsorbedbythesmallintestineasacomplexwithintrinsicfactor(IF),whichissynthesizedbyparietalcellingastricmucosa.Inperniciousanaemia,locallysynthesizedautoantibodiesspecificforIF,combinewithIFtoinhibititsroleasacarrierforvitaminB12.某些抗细胞表面受体的自身抗体与受体结合后，可通过竞争性阻断配体的效应或模拟配体的作用等，引发细胞功能紊乱，导致自身免疫性疾病。3、自身抗体介导的细胞功能异常（1）模拟配体（2）竞争性阻断配体毒性弥漫性甲状腺肿（Graves’disease）TSHR抗体（IgG）结合TSHR可持续刺激甲状腺细胞分泌过多的甲状腺素激动型抗受体自身抗体：（1）模拟配体促甲状腺激素释放激素促甲状腺激素抗体刺激靶细胞抗体与细胞表面受体结合，过度刺激器官功能（如Graves病）。重症肌无力（MS），是由抗乙酰胆碱受体（AchR）的自身抗体引起的，以骨骼肌进行性无力为特征的自身免疫病。血中抗乙酰胆碱受体抗体阳性，自身抗体与神经肌肉接头的AchR结合一方面竞争抑制乙酰胆碱与受体结合阻断效应另一方面加速受体内化和降解，使受体数目减少阻断型抗受体自身抗体：（2）竞争性阻断配体阻断受体与配体结合，抑制器官功能。SLE（systemiclupuserythematosis）多种自身抗体形成：抗核抗体、抗DNA、RNA、组蛋白...免疫损伤：狼疮细胞形成，皮肤、关节、心血管、肾、肝…原因：（1）慢病毒持续性感染（2）Ag-Abcomplex沉积（3）药物应用4、自身抗体-免疫复合物引起的AIDIII型超敏反应引起的AIDa.Negativeb.400c.100d.40肾小球沉积的免疫复合物abcdAnimalmodel免疫复合物在SLE患者皮下沉积由抗基底膜IV胶原自身抗体启动的免疫应答,导致肾炎和肺部出血。Immunofluorescencestudyimmunecomplexesinautoimmunedisease.Thererenalsectionscompareapatientwithsystemiclupuserythematosus(TypeIIIhypersensitivity)(1)andonewithGoodpasture’ssyndrome(TypeIIhypersensitivity)(2).Ineachcasetheantibodywasdetectedwithfluorescentanti-IgG.Complexes,formedinthebloodanddepositedinthekidney,formcharacteristic‘lumpybumpy’deposit(1).Theanti-basementmembraneantibodyinGoodpasture’ssyndromeformsanevenlayerontheglomerularbasementmembrane.致敏宿主细胞或组织，导致补体活化类风湿性关节损伤关节软骨滑液与滑膜腔滑膜滑膜增厚骨质损伤炎性滑液关节软骨受损变薄(a)健康关节(b)类风湿性关节炎变性IgG与类风湿因子结合沉积IV型超敏反应引起的AIDCD4+Th：释放细胞因子，炎症反应CD8+CTL：直接杀伤自身细胞胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）（三）自身反应性T淋巴细胞引起的AID自身致敏T淋巴细胞作为效应细胞可识别与攻击带有特异自身抗原的靶细胞。CD4+T淋巴细胞与特异抗原结合可释放多种多样的具有不同效应功能的淋巴因子，从而辅助体液（抗体生成）免疫或介导细胞免疫。CD8+T细胞能够识别、杀伤和裂解带有相应MHCI类抗原-特异抗原肽复合物的靶细胞。常见疾病有EAE，IDDM。Experimentalautoimmuneencephalomyelitis(EAE)canbeinducedbyinjectingratswithmyelinbasicprotein(MBP)incompleteFreund’sadjuvant(CFA).MBP-specificT-cellclonescanbegeneratedbyculturinglymph-nodecellsfromEAEratswithMBP.TheseTcellscanthentransferthediseasetonormalanimals.实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）由CD4+Th1等介导，人类的多发性硬化症的发病机制和EAE相似。胰岛素依赖型糖尿病由CD8+T细胞介导。ActivatedCNS-specificTcellsinfiltratetheCNS,BecomereactivatedandContributetoMSBBBCD28B7-1Th1auto-reactiveCD28B7-1IL-12Th1auto-reactiveauto-reactiveMBPormimic血脑屏障(Bloodbrainbarrier)多发性硬化症髓鞘碱性蛋白胰高血糖素生长激素抑制素胰岛素机体通过多种复杂的机制建立自身免疫耐受，抑制自身免疫反应的发生，而遗传和环境等多种因素共同打破自身免疫耐受，导致自身免疫性疾病的发生。三、AID的遗传和环境因素通常遗传因素单独不足以引起自身免疫性疾病，环境因素如毒素、药物和感染等与遗传因素共同作用导致自身免疫性疾病的发生。（一）遗传和环境因素影响自身免疫性疾病的发生诸多现象表明遗传背景是疾病易感性的重要决定因素。例如，一些自身免疫性疾病常呈家族聚集性，同卵双胞胎比异卵双胞胎更易于患病。环境因素也可以影响自身免疫性疾病。例如，NOD小鼠多数会发生糖尿病，但是个体间的发病年龄、发病情况等有所不同，饲养条件的不同也会造成NOD小鼠产生不同的临床表现。（二）遗传因素1、与自身免疫性疾病相关的HLA基因特定的HLA分子在胸腺发育过程中，不能提呈自身抗原，导致阴性选择不充分特定的HLA分子能更好地提呈与自身抗原相近的抗原，分子模拟引发自身免疫病2、与AID发生相关的其他基因：补体C1q和（或）C4基因缺陷，易发SLEDNA酶基因缺陷，易发SLECTLA-4基因突变，易发糖尿病、甲状腺疾病和原发性胆管硬化CTLA-4B7CD28T细胞活化（1）影响自身抗原清除的基因：补体成分C