复旦医学遗传学课件15免疫缺陷

15免疫缺陷immunodeficiency免疫缺陷前言红细胞抗原遗传与新生儿溶血症前言免疫系统是人体中至关重要的系统，与许多疾病的发生和疾病的易感性有着直接或间接的关系。免疫系统的建立和完善决定于遗传物质的组成结构和后天发育的环境。红细胞抗原遗传与新生儿溶血症血型系统的抗原由一个或数个紧密连锁基因位点所编码，与临床关系最紧密的红细胞血型系统是ABO和Rh系统。一、红细胞抗原的遗传系统编码系统命名系统符号抗原数基因命名染色体定位001ABOABO4ABO9q34.1-q34.2002MNSMNS40GYPA,GYPB,GYPE4q28-q31003PP11P122q11.2-qter004RhRh45RHD,RHCE1p36.2-p34005LutheranLU18LU19q12-q13006KellKEL22KEL7q23007LewisLE3FUT319p13.3008DuffyFY6FY1q22-q23009KiddJK3JK18q11-q12010DiegoDI9AEI17q12-q21011YtYT2ACHE7q22012XgXG1XGXp22.32013SciannaSC3SC1p36.2-p22.1014DombrockDO5DO（未知）015ColtonCO3AQP17p14016Landsteiner-WienerLW3LW19p13.2-cen017Chido/RodgersCH/RG9C4A,C4B6p21.3018HhH1FUT119q13019KxKX1KXXp21.1020GerbichGE7GYPC2q14-q21021CromerCROM10DAF1q32022KnopsKN5CR11q32023IndianIN2CD4411p1323个血型抗原系统的简况ABO血型系统ABO抗原物质由三组基因（IA-IB-i、H-h和Se-se）所编码，这三组基因各有自己的座位，其中IA-IB-i位于9q34.1-q34.2，与胸苷激酶连锁，H-h与Se-se紧密连锁，位于19号染色体上。ABO血型系统抗原合成途径示意图ABO血型系统IA、IB均为共显性基因，而i基因则为隐性基因。IA/IB基因型AB型血型。i/i基因型O型血型IA/IA和IA/IA型血型IB/IB和IB/IB型血型。孟买型（Bombayphenotype）1952年Bhende在印度孟买发现了一个特殊的血型家系，O型个体中的血清含有抗A抗体，与A型血的人婚配后生有AB型子女。研究发现，这种O型个体中H抗原是阴性的，H基因突变为无效的h基因，不能产生H抗原。尽管这样的个体可能含有IA或/和IB基因，但不能产生A抗原或/和B抗原，但其IA或/和IB基因可以遗传给下一代。这种特殊的O型称为孟买型（Bombayphenotype），用Oh表示。Rh血型系统以恒河猴红细胞免疫家兔，家兔的抗血清能够凝集约85%的白种人红细胞。由此可将人群划分为Rh阳性（凝集者）和Rh阴性（不凝集者）两大类。与此相关的血型系统称为Rh血型系统。Rh血型遗传机制编码Rh抗原的基因位于1p36.2-p34，由两个相关的结构基因RHD和RHCE组成。RHD编码D/d抗原，RHCE编码C/c和E/e抗原，两个基因紧密连锁，单倍型排列有8种形式，即Dce、dce、DCe、dCe、DcE、dcE、DCE和dCE，均为共显性基因。二、新生儿溶血症ABO血型不相容溶血症理论上，任何母婴ABO血型不和均可引起溶血，但实际上，ABO溶血病好发于O型母亲所生的A型婴儿，B型婴儿次之。Rh血型不相容溶血症Rh溶血病好发于母亲是Rh阴性而新生儿是Rh阳性的新生儿中，由于我国Rh阴性个体很少，所以发病比例并不高，但病症较ABO新生儿溶血重。HLA系统与医学人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen，HLA）又称为主要组织相容性抗原（MHA），它分布在所有有核细胞表面，由于这类抗原首先在白细胞上发现，所以被称为白细胞抗原，这类抗原决定着机体的组织相容性，对排斥应答起着决定性作用。编码这类抗原的基因群称为主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC），在人类称为HLA复合体，或称HLA系统。一、HLA系统的结构和组成HLA复合体位于6p21.31，全长3600kb，已经确定地基因位点有224个，其中128个为功能型基因，具有表达产物。免疫功能相关基因最集中、最多的一个区域，128个功能性基因中39.8%具有免疫功能基因密度最高的一个区域，平均每16kb就有一个基因最富有多态性的一个区域，因此也是一个理想的遗传标记区域。与疾病关联最为密切的一个区域。HLA系统共分三个基因区：I类、II类和III类HLA-Ⅰ类基因区HLA-Ⅰ类基因区由4个部分组成：经典基因、非经典基因、假基因和MIC基因。他们并非集中排列，而是相互交织排列在该区中。经典基因HLA-A/HLA-B/HLA-C分布于机体的有核细胞表面。非经典基因HLA-E/HLA-F/HLA-GHLA-E分子是NK细胞抑制性受体CD94/NKG2的特异性配体；HLA-G仅表达在与母体组织直接接触的胎儿滋养层细胞上。假基因HLA-L/HLA-H/HLA-J/HLA-XMIC基因MIC-A/MIC-B/MIC-C/MIC-D/MIC-EMIC-A与MIC-B为功能基因，其他为假基因。MIC-A主要表达在胃肠道细胞上。HLA-Ⅱ类基因区HLA-Ⅱ类基因区由HLA-Ⅱ类经典基因（DR区；DQ区和DP区）和HLA-Ⅱ类非经典基因组成。经典基因由DR区、DQ区和DP区组成。非经典基因由DM、TA、LM和DO区组成，DM又由两个基因组成，DMA和DMB。HLA-Ⅲ类基因区HLA-Ⅲ类基因区由多种类型的基因组成，是人类基因组中基因密度最大的区域二、HLA与疾病的关联HLA与某些疾病的关联疾病HLA分子患者频率（%）对照频率（%）相对风险率（%）强直性脊椎炎（ankylosingspondylitis，AS）B27959150Reiter病B2785940急性前葡萄膜炎（acuteanterioruveitits）B2768920亚急性甲状腺炎（subacutethyroiditis）B35701414银屑病（psoriaisisvulgaris）CW687337发作性睡眠（narcolepsy）DQ6953338突眼性甲状腺肿（grave’sdisease）DR365274重症肌无力（myastheniagravis）DR350272Addison病DR369275类风湿关节炎（rheumatoidarthritis）DR481339乳糜泻（celiacdisease）DQ29928250多发性硬化（multiplesclerosis）DR2，DQ68633121型糖尿病（type1DM）DQ8812314DQ61330.02HLA与疾病关联的机制分子模拟学说受体学说连锁不平衡学说自身抗原提呈学说免疫耐受学说三、HLA抗原与器官移植器官移植是临床上重要的治疗手段，而器官移植所面临的最大难题之一是排斥反应。当供体和受体之间存在抗原差异时，受体的免疫系统就能够识别异己而引发强弱不等的排斥，这种过程称为组织不相容性（histoincompatibility）在排斥反应中，HLA系统起着最重要的作用，其次红细胞血型也发挥了重要作用。处于同一条染色体上连锁基因群称为单倍型（haplotype）。由于HLA基因的紧密连锁，使得每个HLA单倍型能够完整的遗传给下一代。子代总是得到一条父亲的单倍型和一条母亲的单倍型，因而亲子之间一定共有一条单倍型，即HLA半相同。同胞之间的HLA相似性存在三种情况：完全相同、半相同和完全不同。HLA单倍型遗传示意图四、HLA的DNA分型DNA分型即利用DNA检测技术，确定HLA基因不同结构，以达到HLA抗原分型的目的。遗传性免疫缺陷病由于遗传因素导致的免疫缺陷则称为遗传性免疫缺陷病。细胞免疫缺陷，如遗传性胸腺发育不全而导致T细胞缺陷；B细胞缺陷，导致免疫球蛋白异常而造成体液免疫缺陷；颗粒白细胞（如吞噬白细胞）缺陷而引起的综合症；补体缺陷。一、遗传性无丙种球蛋白血症本病表现为X连锁隐性遗传，致病基因位于Xq21.3-q22。该基因所编码的蛋白为酪氨酸蛋白激酶。本病的发生是由于B细胞成熟受阻，体内Ig水平极低。由于出生时新生儿体内存留有母亲的Ig，所以暂时不表现病症。随着年龄增长，母亲的Ig日益减少而本身又不能有效地合成新的Ig，所以到6个月时开始出现病症。二、严重联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病（severecombinedimmunodeficiency，SCID）是T细胞和B细胞均缺乏或功能缺陷所导致的一类疾病，临床表现及发病机制复杂多样。一般该病患儿出生后6个月即出现病症，由于体液免疫和细胞免疫几乎完全缺乏，患儿表现出发育障碍，易患严重感染，特别是皮肤和粘膜的念菌珠病以及病毒、真菌、条件致病菌和肺囊虫感染，患儿多夭折。SCID分类X连锁隐性遗传SCID常染色体隐性遗传SCIDMHC表达缺陷其他类型的SCID三、补体缺陷补体缺陷的主要后果是机体对病原体的易感性增高。该病可以是单个补体成分缺乏，也可以是补体调控蛋白缺乏。该病大多表现出常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传或X连锁遗传。遗传性自身免疫病自身免疫性疾病（autoimmunedisease，AID）是由于正常免疫耐受功能受损导致免疫细胞及其成分对自身组织结构和功能的破坏，并出现一定临床表现的一类疾病。自身免疫病的分类举例器官特异性非器官特异性急性特发性血小板减少性紫癜自身免疫性溶血性贫血EB病毒感染后出现的多种自身抗体慢性重症肌无力甲状腺炎类风湿性关节炎系统性红斑狼疮一、自身免疫病的分类二、自身免疫病的遗传基础自身免疫性疾病与某些基因是有关联的，包括HLA及非HLA基因。三、几种常见自身免疫病系统性红斑狼疮（SLE）累及多个组织器官，包括皮肤、关节、心血管、肾、肝等部位和血细胞。临床表现复杂多样，呈反复发作并进行性加重。患者体内出现的主要自身抗体是抗核抗体，如抗DNA、组蛋白、RNA和核仁的抗体。70%～80%SLE患者血液中存在狼疮细胞，它是受损的白细胞在抗核抗体作用后发生破裂和溶解，形成游离的均匀小体，小体被单核细胞吞噬后即形成狼疮细胞。系统性红斑狼疮SLE的确切病因尚不明，可能为发生了持续而慢性的病毒感染，削弱了细胞的免疫功能。病毒感染一方面使机体产生抗病毒抗体，另一方面破坏组织细胞或改变组织细胞的抗原性，而使机体产生大量抗自身组织的抗体；循环中的抗原-抗体复合物可能沉积在组织中及血管壁上，在补体的参与下造成多器官组织的损伤；些药物的长期使用可以诱发SLE样综合症，但停药后往往可以恢复。重症肌无力临床表现影响神经肌肉接头传递的自身免疫病。表现为骨骼肌易产生疲劳，经休息后有一定程度的恢复。免疫学异常胸腺病变，如增生、胸腺瘤等；2/3患者血清IgG增高，少数抗核抗体阳性，多数病人抗乙酰胆碱受体抗体阳性。病因不明，但表现出遗传倾向，在该病患者中HLA-DR3抗原的检出率较高。类风湿性关节炎以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。其主要表现为：滑膜炎反复持久发作、关节内骨和软骨遭破坏，皮下结节、动脉炎等关节外系统的表现也很常见。四、自身免疫病的诊疗原则非特异性免疫治疗MHC阻断T细胞疫苗诱导自身抗原特异性耐受或抑制TheEnd