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17出生缺陷BirthDefect出生缺陷前言出生缺陷的临床出生缺陷的病理生理学与出生缺陷相关的反应生物学前言出生缺陷（birthdefect）也称为先天畸形（congenitalmalformation），是患儿在出生时即在外形或体内所形成的（非分娩损伤所引起的）可识别的结构或功能缺陷。出生缺陷的临床一、出生缺陷的类型整胚发育畸形多由严重遗传缺陷引起，大都不能形成完整的胚胎并早期死亡而吸收或流产。胚胎局部发育畸形由胚胎局部发育紊乱引起，涉及范围并非一个器官，而是多个器官。例如头面发育不全等。器官和器官局部畸形由某一器官不发生或发育不全所致，例如双侧或单侧肺不发生、室间隔膜部缺损等。组织分化不良性畸形这类畸形的发生时间较晚且肉眼不易识别。例如骨发育不全等。发育过度性畸形由器官或器官的一部分增生过度所致，例如在房间隔形成期间第二隔生长过度而引起的卵圆孔闭合或狭窄、多指（趾）畸形等。吸收不全性畸形在胚胎发育过程中，有些结构全部吸收或部分吸收，如果吸收不全，就会出现畸形。例如蹼状指（趾）等。超数和异位发生性畸形由于器官原基超数发生或发生于异常部位而引起，如多孔乳腺、异位乳腺等。发育滞留性畸形器官发育中途停止，器官呈中间状态。例如双角子宫、隐睾等。重复畸形单卵双生胎儿未能全部分离，致使胎儿全部或部分结构重复。我国监测的19种出生缺陷出生缺陷国际分类码出生缺陷国际分类码无脑儿*740短肢畸形（上、下肢）*755.2～755.3脊柱裂*741先天性髋关节脱位*755.6脑积水*742畸形足754腭裂*749.0多指与并指（趾）755.0～755.1全部唇裂*749.1～749.2血管瘤（73cm）620先天性心血管病746～747色素痣（73cm）757.1食管闭锁及狭窄*750.2Down综合征*759.3直肠及肛门闭锁*751.2幽门肥大750.1内脏外翻606膈疝603尿道上、下裂*752.2～752.3*为国际常规监测的12种出生缺陷二、出生缺陷的诊断应做产前诊断者曾生育过严重畸形儿的孕妇多次自然流产、死胎、死产的孕妇孕早期服用过致畸药物或有过致畸感染或接触过较多射线者长期处于污染环境羊水过多或过少者产前出生缺陷的主要诊断方法通过羊膜囊穿刺吸取羊水分析胎儿的代谢状况、胎儿的染色体组成、基因是否有缺陷等；通过绒毛膜活检分析胚体细胞的染色体组成；在B超的引导下将胎儿镜插入羊膜腔中直接观察胎儿的体表是否发生畸形，并可以通过活检钳采集胎儿的皮肤组织和血液等样本做进一步检查；B型超声波检查将水溶性造影剂注入羊膜腔，便可在X线荧屏上观察胎儿的大小和外部畸形。如果将某种脂溶性造影剂注入羊膜腔，使其吸附于胎儿体表，便可在X线下清楚地观察胎儿的外部畸形；脐带穿刺（cordocentesis）是在B超引导下于孕中期、孕晚期（17周～32周）经母腹抽取胎儿静脉血用于染色体或血液学各种检查，亦可作为因羊水细胞培养失败，或在错过绒毛和羊水取样时机的补充。三、神经管缺损脊髓裂（myeloschisis）、脊柱裂（spinadifida）无脑畸形（ancncephalus）脊髓裂（myeloschisis）、脊柱裂（spinadifida）无脑畸形（ancncephalus）各种类型脊柱裂示意图位于腰骶部，外面有皮肤覆盖着，脊髓和脊神经通常是正常的，没有神经症状。隐性脊柱裂（spinabifidaocculta）隐性脊柱裂脊膜突出（meningocele)缺损涉及一两个脊椎，脊膜就从这个孔突出，在表面能看到一个用皮肤包着的囊。脊髓脊膜突脊髓裂由神经沟没有关闭而形成的，神经组织很广泛地露在表面阿-希畸形(Arnold-Chiarimalformation)脊髓脊膜突出常合并着延髓和一部分小脑向尾端移位到椎管。上位的颈神经根往往从其椎间孔的水平向着尾端固定在骶部的脊髓下降。由于枕骨大孔被延髓或小脑所阻塞，所以脊髓脊膜突出往往合并脑积水。这些异常的合并发生就叫做阿-希氏畸形脊髓裂（myeloschisis）、脊柱裂（spinadifida）无脑畸形（ancncephalus）无脑畸胎(anencephalus)神经管的头部没有合拢，出生时脑是一块露在外面的变性组织。这种缺损几乎总是通连到一个颈部开放的脊髓。头部具有特别的外观：眼向前突出，没有颈部，脸面和胸部的表面处在一个平面上。由于这种胎儿缺少吞咽的控制机构，所以妊娠最后两个月的特点就是羊水过多。神经管缺损的产前诊断孕16-18周，抽取孕妇静脉血检测其血清AFP，AFP值高于标准为阳性。孕14-18周，可做超声波检查，一般可明确诊断。当孕母血清AFP两次结果阳性，而B超不能明确诊断时应做穿刺检查羊水AFP和乙酰胆碱酯酶，孕16-20周为最佳时间。孕20周后进行X线检查，可作为补充诊断。其他实验室检查作为辅助诊断。四、先天性心脏病先天性心脏病胎儿时期心脏血管发育异常而致的畸形疾病，是少年儿童最常见的心脏病。近年来，心血管外科进展迅速，绝大多数先天性心脏大血管畸形均能得到矫治，成功率逐步提高。先心病的病因多基因遗传所致的先心病（此类患者以心血管畸形为惟一的临床异常）染色体畸变所致先心病单基因遗传的先心病先心病常见类型房间隔缺损（atrialseptaldefect)室间隔缺损(ventricularseptaldefect)法洛氏四联症(tetralogyofFallot)房间隔缺损（ASD）原始心房间隔在发生上吸收和融合时出现异常，左右心房之间仍残留未闭的房间孔。室间隔缺损（VSD）室间隔在胚胎期发育不全，形成异常交通，在心室水平产生左向右的血流分流，它通常是单独存在，但也可是某种复杂心脏畸形的组成部分。法洛氏四联症大血管圆锥动脉干转位的发育畸形，主要缺陷包括肺动脉狭窄、室间隔缺损，升主动脉骑跨及右心室肥厚。出生缺陷的病理生理学一、出生缺陷的发生因素遗传因素环境因素69277新生儿中出生缺陷的病因分类病因类型数量百分比染色体畸变15710.1单基因突变家庭性因素多基因遗传致畸剂宫内因素双胎或多胎因素其他未知因素总计482253564939666915493.114.523.03.22.50.443.2100.0遗传因素染色体畸变染色体畸变的个体常发生智能发育不全和不育，最常见的畸形之一是神经管发育的缺陷。基因突变约5%的出生缺陷由基因突变引起，主要有：软骨发育不全、肾上腺大、小头畸形、无虹膜、多囊肾、皮肤松垂症、睾丸女性化综合征等。遗传因素与出生缺陷导致出生缺陷的基因基因蛋白质类型综合征出生缺陷BOR1COL2A1EMX2EvCGLI3GLI3GLI3HOXA13HOXD13KITLMX1MITFMSX1NogginP63PAX2PAX3PAX6PAX9RIEG1SALL1SHHSOX9SOX10TBX3TBX5TCOF1WT17-DHCR转录因子细胞外基质蛋白转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子受体分子转录因子转录因子转录因子细胞外蛋白转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子信号分子转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子转录因子裂解酶Branchio-oto-renalsticklerSchizencephalyEllis-vanCreveldGreigPallister-HallPolydactylytypeAHand-foot-genitalSynpolydactylypiebaldismNail-patellaWaardenburg－多发性synostosisEctrodactyly－WaardenburgAniridiaOligodontiaRiegerTownes-BrocksHoloprosencephalyCampomelicHirschsprungUlnar-mammaryHolt-OramTreacherCollinsDenys-drashSmith-Lemli-Opitz外耳畸形、听力伤失、肾缺陷骨发育不良、唇裂、近视脑裂骨发育不良、多指、心脏缺陷多指、肾脏和生殖缺陷多指、指与指融合局部皮肤色素减弱骨、肾脏、指甲异常色素减弱、听力障碍唇裂、腭裂，缺指骨融合、听力障碍四肢、牙齿和毛发缺陷肾脏和视神经缺陷色素减弱、听力障碍发育不良牙齿缺如牙齿、耳畸形肾脏、四肢、耳畸形脑发育异常发育不良、骨异常、性反转肠蠕动缓慢上肢畸形、乳房及生殖腺异常上肢畸形、心脏缺陷小颌、外耳缺陷肾脏缺陷、性反转智力障碍、多发性器官缺陷环境因素生物性致畸因子各种传染因子，风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、弓形体、梅毒螺旋体等，特别是病毒。生物因子致畸机制穿过胎盘屏障直接作用于胚体作用于母体和胎盘，引起母体发热、缺氧、脱水、酸中毒等间接地影响胚胎发育干扰胎盘功能，破坏胎盘屏障，间接地影响胚胎发育例如：风疹病毒前4周受感染，致畸危险为61％；5～8周时为26％；9～10周时为6％。妊娠第6周感染病毒，产生白内障；第9周感染产生耳聋；第5～10周感染引起心脏畸形；第6～9周感染引起牙釉缺损；第4～6个月感染引起中枢神经系统的异常。弓形虫感染主要表现为眼的疾患，90％有脉络膜炎，50％～60％有癫痫、小头和脑积水。物理性致畸因子辐射机械性压迫和损伤高温严寒微波辐射电离辐射有较强的致畸作用，如α、β、γ和X射线（用于治疗的X线有致畸的危险）。非电离性辐射，包括短波、微波及紫外线等，其致畸作用较弱。各种组织对不同的放射性核素吸收量不同胎儿对放射性核素的吸收程度还与胎龄有关例如：孕妇必须用放射性碘进行诊断时，应在胎龄第5～6周之前进行，即在胎儿甲状腺分化之前完成。致畸性药物反应停曾导致大量海豹肢畸形儿诞生抗肿瘤药物如氨基喋呤可引起无脑、小头及四肢畸形；白血福恩、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、6-巯基嘌呤等均能引起多种畸形。抗生素如孕期大剂量服用四环素可引起胎儿牙釉质发育不全，大剂量应用链霉素可引起先天性耳聋，大剂量应用新生霉素可引起先天性白内障和短指畸形等。抗惊厥药物如唑烷、乙内酰脲、三甲双酮有致畸作用。三甲双酮会造成胎儿智力低下、发育缓慢、面部发育不良、唇腭裂、房间隔缺损及两性畸形等。抗凝血药如苄丙酮香豆素、肝素也有致畸作用。苄丙酮香豆素可引起胎儿软骨发育不良，多表现为低出生体重及智力低下，中枢神经系统有异常。碘剂碘化钾可引起先天性甲状腺肿。丙硫氧嘧啶干扰胎儿甲状腺的形成，所以可引起先天性甲状腺肿。激素类药物雄激素去甲睾丸酮衍生物用于避孕，可使女胎男性化，对男胎无不利影响；雌激素复合物氯菧酚胺可致畸，使非整倍体增加，可出现椎骨、心脏、肢体的畸形；皮质激素有诱发缺肢、先天性心脏病；胰岛素可使神经管缺陷增多，还可造成先天性心脏病和肢体缺陷。“三废”、农药、食品添加剂和防腐剂多环芳香碳氢化合物亚硝基化合物烷基和苯类化合物农药如敌枯双重金属如铅、砷、镉、汞等。酗酒、大量吸烟、吸毒、缺氧、严重营养不良例如：每天吸烟10支的孕妇，其胎儿出现畸形的危险性增加90％二、影响致畸发生的因素致畸因子作用下，是否发生畸形，结果如何，还取决于下列一些因素：孕妇对致畸因子的感受性，在个体之间存在着差异；胎儿发育的不同阶段，对致畸因子的感受性不同，大多数致畸因子有其特定的作用阶段；畸因子的作用机制有所不同；致畸因子的损伤与剂量有关；致畸因子的作用后果，包括胎儿死亡、生长发育延迟、畸形或功能缺陷。人胚胎主要器官的致畸敏感期三、发育异常的机制诱发基因突变和染色体畸变致畸物的细胞毒性作用细胞分化过程的某一特定阶段、步骤或环节受到干扰母体及胎盘稳态的干扰非特异性发育毒性作用也是发育毒性作用机制之一与出生缺陷有关的发育生物学一、发育过程的遗传调控现象哺乳动物发育早期受到基因控制含同源框的基因为个体发生的形态建成基因发育调控基因举例基因举例含同源框基因HOX1,2，3，4簇锌指蛋白基因ZFY生长因子及其受体基因胰岛素类生长因子Ⅱ视黄