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.讲授内容注解第五章药物代谢第一节概述（10’）药物的代谢过程(drugmetabolizingprocess)，药物代谢又称生物转化（biotransformation）其临床意义主要表现在以下几方面。1.代谢使药物失去活性2.代谢使药物降低活性3.代谢使药物活性增强4.代谢使药理作用激活5.代谢产生毒性代谢物有些药物在体内不代谢，以原形从尿中排出，有些药物仅部分发生代谢。第二节药物代谢酶和代谢部位（20’）一、微粒体药物代谢酶系（一）微粒体药物代谢酶系微粒体酶系主要存在于肝细胞或其他细胞（如小肠粘膜、肾、肾上腺皮质细胞等）的内质网的亲脂性膜上。光滑面含大量药物代谢酶，与药物的氧化代谢密切相关。粗糙面含大量核糖颗粒，主要与蛋白质合成有关。其中最重要的一族氧化酶，被称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶。是药物体内代谢的主要途径，需要体内的一些重要物质参与才能完成。主要由细胞色素P450、辅酶Ⅱ（NADPH）、分子氧、Mg2+、黄素蛋白、非血红素铁蛋白等。（二）非微粒体酶系组织中均有存在，只有少数药物是由非微粒体酶代谢的，如常用的阿司匹林及磺胺类药物都有通过这些酶的作用而代谢的。通常凡是结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都由这组酶系代谢。二药物代谢的部位肝脏由于它的高血流量以及含有大部分代谢活性酶，使它成为一个最重要的代谢器官。肝以外代谢最常见的部位是胃肠道。1.混合功能氧化酶系：主要存在于肝内质网，对药物进行氧化和还原反应。2.葡萄糖醛酸转移酶：主要存在于肝内质网，可和药物发生结合反应形成葡萄糖酸苷。课件讲授与讨论结合2.5学时.讲授内容注解3.醇脱氢酶：肝细胞液中，可进行醇氧化反应，如乙醇在体内的氧化代谢。4.单胺氧化酶：肝、肾、肠和神经组织细胞线粒体中，内源性胺类、外源性胺、氧化脱胺生成醛，继而再氧化灭活。5.羧酸脂酶和酰胺酶：肝、血浆以及其他组织中。主要催化酯、硫酯和酰胺的水解。6.各种功能基团的转移酶：广泛存在于肝细胞浆、内质网、线粒体以及许多器官组织的细胞浆中。肠道内的菌丛能代谢药物，柳氮磺胺吡啶是一个前体药物，口服后仅小部分在胃和上部肠道吸收，大部分药物进入远端小肠和结肠，在肠微生物作用下重氮键断裂分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。磺胺吡啶有微弱的抗菌作用，5-氨基水杨酸又有抗炎和免疫抑制作用，起到治疗溃疡性结肠炎作用。三首过效应与肝提取率口服药物在经过消化道时，由于胃酸、各种消化酶和肠道内微生物产生的酶的影响，会导致部分药物在肠道中代谢失活，结果吸收进入体内的原形药物相应减少。吸收后经门静脉进入肝脏，部分药物又被肝脏药酶转化或与组织成分结合，或随胆汁排出，使进入体循环的原形药量更加减少。称为“首过效应”（fistpasseffect）。如硝酸甘油片必须舌下含服，吞服无效。异丙肾上腺素、阿司匹林、吗啡、氯丙嗪等都有很明显的首过效应。为了避免首过效应，以前常采用舌下、直肠下部给药，近年来又有新剂型如经皮给药的贴剂、经呼吸道吸入或鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂、经口腔粘膜吸收的口腔粘附片等。自消化道吸收的药物首先经过门脉系统而进入肝，经入大循环的药物明显减少，其减少的比例可用肝提取率（extractionratio,ER）来描述：ER=CA-CV/CA，式中CA和Cv分别代表进出肝脏的血中药物浓度，ER是指药物通过肝脏从门脉血清除的分数，肝提取率介于0~1之间。肝提取率0.5表示药物从门脉进入肝脏后有一半量被消除，其余量（1-ER）通过肝脏进入大循环。第三节药物代谢反应的类型（40’）第一相反应：氧化、还原和水解第二相反应：结合反应。一、氧化反应1.微粒体酶系的药物氧化（1）侧链烷基的氧化（2）连接在杂原子上烷基的氧化（3）杂原子本身的氧化.讲授内容注解（4）羟化反应（5）脱氨和脱硫作用2.非微粒体酶系的药物氧化(1)醇和醛的氧化(2)胺的氧化(3)嘌呤类的氧化作用二、还原反应还原反应主要针对药物结构中的羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能基团进行反应。微粒体酶和非微粒体酶都可催化这些反应。三、水解反应水解反应主要将含有酯、酰胺和酰肼等结构的药物水解生成羧酸，或将杂环化合物水解开环。四、结合反应是指原形药物或经过上述第一相反应后产生的代谢物含有某些极性功能基团，和体内一些内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物的过程。生成的结合物常常没有活性，极性较大，易于从体内排出。是药物在体内的灭活过程，称之为“解毒反应”。1.葡萄糖醛酸结合2.硫酸结合3.甘氨酸结合4.乙酰化5.甲基结合第四节影响药物代谢的因素（30’）一、给药途径对药物代谢的影响“首过效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因二、给药剂量和极性对药物代谢的影响1.剂量对代谢的影响随着给药剂量的增加而代谢加快，有饱和现象，可导致体内血药浓度异常升高，引起中毒反应。硫酸结合和甘氨酸的代谢反应常常在很少的剂量范围内就能达到饱和。2.剂型对代谢的影响混悬剂和溶液剂口服后，所有剂量直接接触到胃肠吸收表面，当吸收面代谢酶有限时，很容易出现饱和现象。而颗粒剂服用后，其中的药物需要有一个溶出过程才能到达吸收面，有一个逐渐吸收的过程，因而不易出现饱和状态，最终导致尿中结合物排泄量明显增加。表:口服不同剂型水杨酰胺1g后，硫酸结合物的尿中排泄量.讲授内容注解剂型硫酸结合物（剂量%）溶液剂29.7混悬剂31.8颗粒剂73.0三、药物的光学异构特性对药物代谢的影响体内的酶剂药物受体具有立体选择性，因此不同的异构体同样显示出具有明显的代谢差异。四、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响（一）酶抑制作用有些化学物质可破坏细胞色素P250,是不可逆性抑制剂，这些物质有乙炔雌二醇、炔诺酮、安体舒通、速可巴比妥、二硫化碳和丙基硫脲嘧啶等。另一种是可逆性抑制剂，代表性的化合物为β-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯（proadifen,简称SKF-525A），在环巴比妥给药前给予SKF-525A，能使环巴比妥的半衰期大大延长。临床常见的代谢抑制剂有氯霉素、双香豆素、异烟肼、对氨基水杨酸、西咪替丁、保泰松以及乙酰苯胺等。（二）酶诱导作用酶诱导的结果是促进代谢，通常可降低大多数药物的药理作用，细胞色素P450和细胞色素P448，前者可被苯巴比妥诱导，后者可被多环芳香族碳氢化和物如（3-甲基胆蒽）所诱导。环境污染、吸烟、炭火烤肉或其他有机物的高温分解物，均可对细胞色素P450和细胞色素P448产生诱导作用。酶诱导剂不仅可促进其它药物的代谢，同时也可加速本身的代谢，是药物产生耐受性的原因之一，如苯巴比妥、保泰松。表常见的药物代谢诱导剂.讲授内容注解五、生理因素对药物代谢的影响（一）年龄儿童和老年人对药物的代谢能力常常明显低于成年人。儿童的药物代谢酶活性低，肝内质网的形成还不完全；老年人的肝血流量减少，功能性肝细胞减少。（二）性别雄性大鼠的代谢活性比雌性高（三）种族和个体差异药酶的性质或活性强度由遗传因子决定。日本人、因纽特人、美洲印第安人主要为快乙酰化者；而斯堪的纳维亚人、犹太人和北非的高加索人多为慢乙酰化者。乙酰化率低的人服用异烟肼后，多发性神经炎等的副作用的发生率高。（四）饮食1.糖、蛋白质和脂肪的影响：食物中缺少蛋白质时一般能使药效延长或毒性增加。2.金属元素的影响：一般认为铁过多会破坏内质网上脂质而使混合功能氧化酶作用受影响，缺铁反而可使内质网膜较为稳定，故能增加一些药物的代谢。3.维生素的影响:仅在严重缺乏时才表现出来第五节药物代谢和制剂设计（20’）一、前体药物类制剂的设计左旋多巴在体内经酶解脱羧后再生为多巴胺，而发挥治疗作用。肽氨苄青霉素对胃酸稳定，进入肠道后，可被肠道非特异性脂酶水解转化成氨苄青霉素而吸收。多巴胺是治疗帕金森病得首选药物，前已述及多巴胺很难通过血-脑脊液屏障，临床应用其前体药物左旋多巴，转运到脑内后，被脑内脱羧酶脱去羧基转变成多巴胺而发挥作用。但左旋多巴不仅被脑内的脱羧酶脱羧，也能被消化道、肝内存在的脱羧酶脱羧，故口服左旋多巴首过效应强烈，生物利用度只有静脉注射的30%。肠壁内脱羧酶的活性在回肠末部最高，而左旋多巴的主要吸收部位在十二指肠，该部位的脱羧酶活性较低。将普通左旋多巴泡腾片用肠溶材料包衣，该肠衣材料在十二指肠环境（pH5）下能迅速溶解，同时发泡剂产生作用使片剂迅速崩解并释放药物，在十二指肠部位造成高的药物浓度，使该处的脱羧酶饱和，减少脱羧作用,增加左旋多巴吸收。二、表：左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的药动学参数（n=6）剂型tmax(h)Cmax(ug/ml)AUC(ug.h/ml)肠溶性泡腾片2.7±0.22.97±0.287.21±0.61.讲授内容注解普通胶囊1.1±0.21.76±0.423.98±0.99P0.05三、药酶抑制剂与制剂设计将脱羧酶抑制剂和左旋多巴同时应用，组成复方片剂，可抑制小肠、肝、肾中的脱羧酶的活性。脱羧酶抑制剂不能透过血-脑屏障，因而不会影响脑内脱羧酶的活性。结果是既能抑制外周的左旋多巴的代谢，增加进入中枢的左旋多巴的量，又能使摄入脑内的左旋多巴顺利地转换成多巴胺，进而发挥药理作用。复方片剂使治疗剂量下降了约80%，副作用大大减轻。图口服复方片剂和普通片剂后左旋多巴和多巴胺的血药浓度四、药物代谢和剂型改革睾酮和黄体酮口服时几乎无效，由于他们被消化道和肝中的药酶代谢所致，故只能制成注射应用。若将他们制成舌下片口腔给药，其效果可比口服片高出20~30倍。口服硝酸甘油片无效而采用舌下片，但维持时间太短。近年来研制成功了各种硝酸甘油的经皮给药制剂，将药物贴敷于患者胸部，使硝酸甘油逐渐透过皮肤吸收，直接进入体循环。避免硝酸甘油在消化道中的大量代谢，经皮缓慢吸收作用，使硝酸甘油获得了长效。