华北理工药物分析课件07苯乙胺类拟肾上腺素

中国药科大学药物分析教研室第七章苯乙胺类拟肾上腺素Phenethylamine中国药科大学药物分析教研室结构(Structure)拟肾上腺素类药物，分子结构中具有苯乙胺基本结构R1HCOHHCR3NHR2药物名称R1R2R3HX肾上腺素EpinephrineHOHO－CH3－H盐酸异丙肾上腺素IsoprenalineHydrochlorideHOHO－CH(CH3)2－HHCl重酒石酸去甲肾上腺素NorepinephrineBitartrateHOHO－H－HCH(OH)COOHCH(OH)COOH盐酸多巴胺DopamineHydrochlorideHOHO－H－HHCl硫酸特布他林TerbutalineSulfateHOHO－C(CH3)3－HH2SO4盐酸去氧肾上腺素PhenylephrineHydrochlorideHO－CH3－HHCl重酒石酸间羟胺MetaraminolBitartrateHO－H－CH3CH(OH)COOHCH(OH)COOH硫酸沙丁胺醇SalbutamolSulfateHOHOCH2－CH(CH3)2－HH2SO4盐酸甲氧明MethoxamineHydrochlorideOCH3CH3O－H－CH3HCl盐酸苯乙双胍PhenfominHydrochlorideCNHCNH2NHNH－HHCl盐酸氯丙那林ClorprenalineHydrochlorideCl－CH(CH3)2－HHCl盐酸克仑特罗ClenbuterolHydrochlorideClClH2N－C(CH3)3－HHCl盐酸麻黄碱EphedrineHydrochloride－CH3－CH3HCl盐酸伪麻黄碱PseudoephedrineHydrochloride－CH3－CH3HCl儿茶酚胺类中国药科大学药物分析教研室结构(Structure)R1HCOHHCR3NHR2药物名称R1R2R3HX重酒石酸间羟胺MetaraminolBitartrateHO－H－CH3CH(OH)COOHCH(OH)COOH硫酸沙丁胺醇SalbutamolSulfateHOHOCH2－CH(CH3)2－HH2SO4盐酸甲氧明MethoxamineHydrochlorideOCH3CH3O－H－CH3HCl盐酸苯乙双胍PhenfominHydrochlorideCNHCNH2NHNH－HHCl盐酸氯丙那林ClorprenalineHydrochlorideCl－CH(CH3)2－HHCl盐酸克仑特罗ClenbuterolHydrochlorideClClH2N－C(CH3)3－HHCl盐酸麻黄碱EphedrineHydrochloride－CH3－CH3HCl盐酸伪麻黄碱PseudoephedrineHydrochloride－CH3－CH3HCl盐酸氨溴索AmbroxolHydrochlorideBrBrNH2(1-C上无－OH)OH－HHCl中国药科大学药物分析教研室化学性质(feature)酚羟基特性：邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在碱性溶液中更易变色。弱碱性：烃胺基侧链，仲胺氮－弱碱性游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水光学活性：手性碳原子，具有旋光性。苯环取代基特性：根据苯环取代基的电负性，最大吸收波长以254nm为中心红移或者蓝移；紫外、红外吸收特性进行定性、定量分析。如盐酸克伦特罗、盐酸氨溴索--芳伯氨基R1HCOHHCR3NHR2中国药科大学药物分析教研室鉴别试验(identification)•与三氯化铁反应药物三氯化铁肾上腺素Adrenaline0.1mol/L盐酸液中显翠绿色，加氨试液显紫色，紫红色盐酸异丙肾上腺素Isoprenalinehydrochloride深绿色，滴加新制5%碳酸氢钠液，显蓝紫色，红色重酒石酸去甲肾上腺素Noradrenalinebitartrate翠绿色，加5%碳酸氢钠试液显蓝色，红色盐酸去氧肾上腺素Phenylephrinehydrochloride紫色盐酸多巴胺Dopaminehydrochloride墨绿色，滴加1%氨溶液，显紫红色硫酸沙丁胺醇Salbutamolsulfate硫酸沙丁胺醇加三氯化铁试液2滴，振摇，溶液显紫色；加碳酸氢钠试液，即成橙黄色浑浊液中国药科大学药物分析教研室鉴别试验(identification)•与甲醛－硫酸反应具有酚羟基取代的本类药物，可与甲醛在硫酸中反应，形成具有醌式结构的有色化合物。肾上腺素显红色，盐酸异丙肾上腺素显棕色至暗紫色，重酒石酸去甲肾上腺素显淡红色，盐酸去氧肾上腺素为显玫瑰红→橙红→深棕红的变化药物甲醛－硫酸肾上腺素Adrenaline红色盐酸异丙肾上腺素Isoprenalinehydrochloride棕色，暗紫色重酒石酸去甲肾上腺素Noradrenalinebitartrate淡红色盐酸去氧肾上腺素Phenylephrinehydrochloride玫瑰红，橙红，深棕红中国药科大学药物分析教研室鉴别试验(identification)•氧化反应（酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色）肾上腺素碘或过氧化氢中性或酸性肾上腺素红放置棕红色多聚体盐酸异丙肾上腺素偏酸性条件碘异丙肾上腺素红硫代硫酸钠淡红色溶液重酒石酸去甲肾上腺素酒石酸氢钾饱和液pH3.56碘试液放置5min硫代硫酸钠溶液为无色或仅显微红色或淡紫色肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素明显的深红棕色或紫色中国药科大学药物分析教研室鉴别试验(identification)•双缩脲反应盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱，芳环侧链具有氨基醇结构，可显双缩脲特征反应。例：Chp2010，鉴别盐酸麻黄碱方法：取本品1%水溶液1ml，加硫酸铜试液2滴与20%氢氧化钠液1ml，即显蓝紫色，加乙醚1ml振摇、放置，乙醚层显紫红色，水层变为蓝色。盐酸去氧肾上腺素的鉴别：乙醚层不显色，可与盐酸麻黄碱区别中国药科大学药物分析教研室+Na2SO4+2NaCl+4H2O+CuSO4+4NaOH2HNCH3OCH3NHCH3OH3CCuNH2+CH3OHH3CCl-中国药科大学药物分析教研室鉴别试验(identification)•与亚硝基铁氰化钠反应(Rimini试验)重酒石酸间羟胺的脂肪伯氨基HOHCOHHCCH3NH25mg重酒石酸间羟胺0.5ml水溶解亚硝基铁氰化钠试液2d丙酮2d，碳酸氢钠0.2g△红紫色脂肪伯氨基的专属反应丙酮不含有甲醛60℃，1min中国药科大学药物分析教研室鉴别试验(identification)•紫外特征吸收•红外特征吸收：上述药物还可采用红外吸收光谱进行鉴别。药物溶剂浓度(mg/ml)λmax(nm)吸收度(A)盐酸异丙肾上腺素水0.052800.50盐酸多巴胺0.5%硫酸0.03280硫酸特布他林0.1mol/L盐酸0.1276重酒石酸间羟胺水0.1272硫酸沙丁胺醇水0.08274盐酸苯乙双胍水0.012340.60盐酸克仑特罗0.1mol／L盐酸0.03243,296盐酸伪麻黄碱水0.5251,257,263中国药科大学药物分析教研室特殊杂质检查(Detectionofspecificimpurities)1.酮体检查生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。例如：肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素和盐酸甲氧明等中国药科大学药物分析教研室特殊杂质检查(Detectionofspecificimpurities)1.酮体检查药物检查的杂质溶剂样品浓度(mg/ml)测定波长(nm)A肾上腺素肾上腺酮HCl(9→2000)2.0310不得过0.05重酒石酸去甲肾上腺素去甲肾上腺酮水2.0310不得大于0.05盐酸去氧肾上腺素酮体水2.0310不得大于0.20盐酸甲氧明酮胺水1.5347不得大于0.06硫酸沙丁胺醇酮体10%HCl0.24310不得大于0.10硫酸特布他林酮体0.01mol/LHCl20330不得大于0.47紫外分光光度法检查酮体的条件及要求中国药科大学药物分析教研室特殊杂质检查(Detectionofspecificimpurities)2.光学纯度检查大多数苯乙胺类拟肾上腺素药物分子结构中存在手性碳原子通过比旋度测定控制药物的质量药物溶剂样品浓度(mg/ml)比旋度肾上腺素HCl(9200)20-50.0-53.5重酒石酸去甲肾上腺素水50-10.0-12.0盐酸去氧肾上腺素水20-42-47硫酸沙丁胺醇水10-0.10+0.10盐酸麻黄碱水50-33-35.5盐酸伪麻黄碱水50+61.0+62.5中国药科大学药物分析教研室特殊杂质检查(Detectionofspecificimpurities)2.光学纯度检查手性药物光学纯度检查的最佳方法是实现对映体分离分析，目前常用的方法为色谱法和电泳法中国药科大学药物分析教研室重酒石酸去甲肾上腺素的光学纯度检查：称取重酒石酸去甲肾上腺素消旋体约50mg溶于5ml蒸馏水中，滴加氨水调pH为78；以乙酸乙酯萃取3次，所得乙酸乙酯层用蒸馏水洗涤2次，再用1g硫酸钠脱水，过滤除去硫酸钠，得到溶液置于50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得手性分离系统适用性溶液。同法制备(R)-重酒石酸去甲肾上腺素供试品溶液。取20l注入液相色谱仪，照高效液相色谱法测定。用ChiralpakAD-H色谱柱，；以正己烷-乙醇-乙醇胺(800∶200∶2)为流动相；检测波长为280nm；流速0.8ml/min。对映体的分离因子为7.2。通过手性高效液相色谱法分离，按峰面积归一化法，可以测定重酒石酸去甲肾上腺素的光学纯度中国药科大学药物分析教研室特殊杂质检查(Detectionofspecificimpurities)3.TLC法检查有关物质例：盐酸去氧肾上腺素检查方法：避光操作。取本品，加甲醇制成每1ml含20mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取上述溶液适量，加甲醇稀释成每1ml中含0.10mg的溶液，作为对照溶液。吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以异丙醇－氯仿－浓氨溶液(80:5:15)为展开剂，展开后，晾干，喷以重氮苯磺酸试液使显色。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。中国药科大学药物分析教研室特殊杂质检查(Detectionofspecificimpurities)•盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查（ChP2010版）有关双胍取本品1.00g，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，照纸色谱法（附录ⅤA）试验，精密吸取上述溶液0.2ml，分别点于两张色谱滤纸条(7.5cm×50cm)上，并以甲醇作空白点于另一色谱滤纸条，样点直径均为0.5～1cm；照下行法，将上述色谱滤纸条同置展开室内，以醋酸乙酯－乙醇－水(6:3:1)为展开剂，展开至前沿距下端约7cm处，取出，晾干，用显色剂（取10％铁氰化钾溶液1ml，加10％亚硝基铁氰化钠溶液与10％氢氧化钠溶液各1ml，摇匀，放置15min，加水10ml与丙酮12ml，混匀）喷其中一张点样纸条（有关双胍显红色带，Rf值约为0.1），参照此色谱带，在另一张点样及空白纸条上，剪取其相应部分并向外延伸1cm，并分剪成碎条，精密吸取甲醇各20ml分别进行萃取后，照分光光度法（附录ⅣA），在232nm的波长处测定吸收度，不得过0.48。中国药科大学药物分析教研室特殊杂质检查(Detectionofspecificimpurities)•肾上腺素中有关物质的检查供试品溶液：1mg/ml对照品溶液0.2%（2μg/ml）氧化破坏溶液：50mg供试品，加浓过氧化氢溶液1ml，放置过夜，加盐酸0.5ml，加流动相稀释至50ml系统适用性试验溶液：取重酒石酸去甲肾上腺素对照品适量，加氧化破坏溶液溶解并稀释制成每1ml中含20μg的溶液HPLC离子对色谱法：去甲肾上腺素峰与肾上腺素峰之间应出现两个未知杂质峰。理论板数按