华北理工药物分析课件11吩噻嗪类抗精神病药物的分析

第十一章吩噻嗪类抗精神病药物的分析吩噻嗪类(硫氮杂蒽类，Phenothiazines)药物能够阻断多巴胺受体，在保持意识清醒的情况下控制幻觉及妄想等症状，主要用于治疗Ⅰ型精神分裂症，属于抗精神病药(Antipsychotics)。抗精神病药又称抗精神分裂症药(Antischizophrinics)或神经安定药(Neuroleptics)。抗精神病药还包括：噻吨类(硫杂蒽类，Thioxanthenes)、丁酰苯类(Butyrophenones)及其他类。第一节基本结构与主要性质一、基本结构吩噻嗪类药物的基本结构：NSRR'12345678910母核上2位和10位被不同的基团取代，得到一系列吩噻嗪类抗精神病药物。2位的R'为电负性较大的基团，如−H、−Cl、−CF3、−SCH3；10位的R为碱性侧链，如二甲氨基、哌嗪或哌啶的衍生基团。临床上常用本类药物的盐酸盐。NSCH2CHN(CH3)2CH3HCl盐酸异丙嗪NSCH2CH2CH2N(CH3)2ClHCl盐酸氯丙嗪NSClCH2CH2CH2NNCH2CH2OH奋乃静NSCH2CH2CH2CF3NN(CH2)2OCO(CH2)8CH3癸氟奋乃静HClNSCH2CH2CH2CF3NNCH2CH2OH2盐酸氟奋乃静NSCH2CH2CH2NNCH3CF3HCl2盐酸三氟拉嗪1.硫氮杂蒽母核（1）含S、N的三环共轭的大体系，S、N与苯环形成p-共轭——具有紫外吸收光谱特征。（2）硫氮杂蒽环上硫原子为-2价，具有还原性，易氧化呈色。（3）硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色。2.取代基R：脂烃胺基、哌嗪基，具碱性R：卤素XXC一定方法破坏二、主要理化性质1、弱碱性硫氮杂蒽母核的氮原子碱性极弱；10位取代的脂烃氨基、哌嗪及哌啶的衍生物所含的氮原子碱性较强，可用于鉴别和含量测定。2、易氧化性硫氮杂蒽母核具有还原性，可用于鉴别和含量测定。本类药物光照时易氧化变色，应避光保存。3、与金属离子配合呈色硫氮杂蒽母核的二价硫可与钯离子配合，生成有色化合物，可用于鉴别和含量测定。氧化产物亚砜和砜无此反应。4、紫外光吸收特性本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环的π系统所产生，一般具有三个峰值。即在204～209nm（205nm附近）、250～265nm（254nm附近）和300～325nm（300nm附近）。最强峰多在250～265nm。2位上的取代基（R′）不同，会引起吸收峰发生位移。本类药物的紫外光吸收特性可用于鉴别和含量测定。其结构中-2价的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。5、红外光吸收特性吩噻嗪类药物红外光吸收图谱的指纹特征随取代基不同而不同，可用于鉴别。图11-1A盐酸氯丙嗪的红外光吸收图谱峰位(cm-1)归属1600~1450C=C(苯环)1250N-C(芳氨基)1100N-C(脂氨基)950~700OOPC-H(苯环)图11-1B盐酸异丙嗪的红外光吸收图谱峰位(cm-1)归属1600~1450C=C(苯环)1330,1230N-C(芳氨基)1130,1030N-C(脂氨基)950~700OOPC-H(苯环)第二节鉴别试验吩噻嗪类药物可依据其不同性质采用化学法、光谱法、色谱法及其他方法进行鉴别。各国药典一般选用2~4种不同原理的分析方法组成一组鉴别试验，对所收载的吩噻嗪类药物进行鉴别。盐酸异丙嗪片（ChP2010）氧化显色反应氯化物的鉴别反应薄层色谱法(TLC),高效液相色谱法(HPLC)提取后红外分光光度法(IR)盐酸氯丙嗪（USP32-NF27）红外分光光度法(IR)薄层色谱法(TLC)氯化物的鉴别反应奋乃静（EP7）熔点测定红外分光光度法(IR)盐酸硫利达嗪（JP15）氧化显色反应红外分光光度法(IR)氯化物的鉴别反应一、化学法（一）与生物碱沉淀剂反应吩噻嗪类药物10位的含氮取代基有碱性，可与生物碱沉淀剂反应。测定生成物的熔点，可鉴别本类药物及其制剂。【示例11-1】盐酸氯丙嗪鉴别（JP15）取本品约0.1g，加水20ml溶解后，加稀盐酸3滴与三硝基苯酚试液10ml，静置5小时，生成沉淀，滤过；沉淀用水洗涤后，以少量丙酮重结晶，于105℃干燥1小时，熔点为175~179℃。【示例11-2】盐酸氯丙嗪片鉴别（JP15）取本品，除去包衣，研细，称取细粉适量(约相当于盐酸氯丙嗪0.2g)，加0.1mol/L盐酸溶液40ml，振摇使盐酸氯丙嗪溶解，滤过；取滤液20ml，滴加三硝基苯酚试液10ml，照盐酸氯丙嗪项下的鉴别项试验，显相同的反应。通过提取与过滤，排除片剂辅料对分析的干扰。（二）氧化显色反应硫氮杂蒽母核的氧化显色反应被国内外药典用于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别。反应所显颜色随药物的取代基及氧化剂不同而不同常用的氧化剂：硫酸、硝酸、过氧化氢和三氯化铁试液。（三）与钯离子配合呈色反应硫氮杂蒽母核与钯离子配合呈色的反应被ChP2010用于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别。该反应不受氧化产物亚砜和砜的干扰，专属性强。SNR′R2+PdCl2SNR′RNSRR′Pd22Cl【示例11-7】癸氟奋乃静及制剂ChP（2010）取本品约50mg，加甲醇2ml溶解后，加0.1%氯化钯溶液3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。（四）含卤素取代基的反应1、焰色反应【示例11-8】奋乃静（JP15）卤化物的焰色反应——取1.5cm×5cm的铜网(网孔0.25mm，丝径0.174mm)，将一段铜线的一端缠绕于铜网上。在无色火焰中剧烈加热铜网，直至火焰不再显示绿色或蓝色，冷却。重复此操作数次，使铜网表面完全被氧化铜覆盖。除另有规定外，置约1mg供试品于铜网上，点火燃烧。重复此操作3次后，在无色火焰中检视铜网。本品火焰显绿色2、显色反应吩噻嗪类药物2位的含氟取代基，可经有机破坏使共价结合的氟元素分解成氟化物，在酸性条件下与茜素锆试液反应显色，用于本类药物及其制剂的鉴别。【示例11-9】癸氟奋乃静ChP（2010）取本品15～20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在600℃炽灼15～20分钟，放冷，加水2ml使溶解，加盐酸溶液（1→2）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液0.5ml，应显黄色。溶液由红色变为黄色茜素癸氟奋乃静酸性茜素锆℃，]ZrF[F26600COKCONa3232【示例11-10】盐酸氟奋乃静注射液（ChP2010）取本品适量(约相当于盐酸氟奋乃静20mg)，加碳酸钠及碳酸钾各约100mg，混合均匀，先用小火小心加热，并蒸干，然后在600℃灰化，加水2ml使溶解，加盐酸溶液(1→2)酸化，滤过，滤液加茜素锆试液0.5ml，溶液由红变黄。通过小火加热蒸干，排除注射液中溶剂对分析的干扰。（五）氯化物的鉴别反应国内外药典均要求对吩噻嗪类药物的盐酸盐及其制剂进行氯化物的鉴别。鉴别反应与硝酸银的沉淀反应与二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应采用与硝酸银的沉淀反应进行鉴别时，由于硫氮杂蒽母核具有还原性，稀硝酸的加入将使吩噻嗪类药物发生氧化显色反应。可在供试品溶液中加氨试液使成碱性，吩噻嗪类药物析出，滤除沉淀，取滤液进行试验。注意点：【示例11-11】盐酸氯丙嗪鉴别（JP15）取本品0.5g，加水5ml溶解后，加氨试液2ml，水浴加热5分钟，冷却，滤过；滤液用稀硝酸酸化，溶液显氯化物的鉴别反应。说明：ChP2010和USP32-NF27采用氯化物的鉴别反应鉴别吩噻嗪类药物盐酸盐的片剂，且均采用过滤法排除辅料的干扰。【示例11-12】盐酸氯丙嗪(糖衣)片鉴别（ChP2010）取本品，除去包衣，研细，称取细粉适量(约相当于盐酸氯丙嗪50mg)，加水5ml，振摇使盐酸氯丙嗪溶解，滤过；滤液照盐酸氯丙嗪项下的鉴别项试验，显相同的反应。【示例11-13】盐酸三氟拉嗪鉴别（EP7）取本品50mg，加水5ml溶解后，加硝酸2ml，溶液显深红色，后变淡黄色；溶液显氯化物的鉴别反应。二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应进行鉴别：如果硫氮杂蒽母核和氯离子均被氧化，由于正反应为具有挥发性的氧化产物氯气所致（用水湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色），吩噻嗪类药物的存在不干扰氯化物的鉴别反应。二、光谱法（一）红外分光光度法ChP2010收载的吩噻嗪类原料药均采用红外分光光度法(IR)鉴别。本类药物的制剂可采用提取后红外分光光度法(IR)鉴别。（二）紫外分光光度法【示例11-16】盐酸氯丙嗪鉴别（ChP2010）取本品，加盐酸溶液(9→1000)制成每1ml中含5g的溶液，在254nm与306nm的波长处有最大吸收，在254nm的波长处吸光度约为0.46。ChP2010和EP7在用紫外分光光度法鉴别盐酸氯丙嗪时，由于205nm为紫外末端波长，其最大吸收未作为鉴别的依据；又因为306nm波长处的吸光度及吸收系数较低，也未作为鉴别的依据。【示例11-18】奋乃静(糖衣或薄膜衣)片鉴别（ChP2010）（避光操作）取含量测定项下的供试品溶液[避光操作。取本品20片，除去包衣后，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于奋乃静10mg)，置100ml量瓶中，加溶剂(取乙醇500ml，加盐酸10ml，加水至1000ml，摇匀)约70ml，充分振摇使奋乃静溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，在255nm的波长处有最大吸收。取续滤液作为供试品溶液，排除了片剂中不溶性辅料对光谱测量的影响。三、色谱法（一）薄层色谱法USP32-NF27和EP7采用薄层色谱法（TLC）鉴别吩噻嗪类药物及其制剂，以药物对照品制备对照品溶液。【示例11-20】奋乃静注射液鉴别（USP32-NF27）取本品1ml，加甲醇稀释至5ml，作为供试品溶液；另取奋乃静对照品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含1mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各5µl，分别点于同一硅胶薄层板上(色谱硅胶层厚0.25mm)，以丙酮-氨水(200∶1)为展开剂，展开至溶剂前沿前移约15cm，晾干，喷以碘铂酸钾试液(取氯铂酸100mg，加1mol/L盐酸溶液1ml溶解后，加4%碘化钾溶液25ml，加水使成100ml，再加甲酸0.50ml，摇匀，即得)，供试品溶液主斑点与对照品溶液主斑点的Rf值应一致。（二）高效液相色谱法ChP2010采用高效液相色谱法(HPLC)鉴别盐酸氟奋乃静及其制剂，以药物对照品制备对照品溶液。四、其他方法吩噻嗪类药物还可以通过熔点测定进行鉴别。【示例11-22】EP7奋乃静鉴别法：照毛细管法测定，本品的熔点为96~100℃。第三节有关物质检查吩噻嗪类药物的有关物质主要包括：残留的原料及中间产物副产物药物的氧化产物检查方法高效液相色谱法（HPLC）薄层色谱法（TLC）一、盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查（一）合成路线与有关物质NH2COOHN2ClCOOHClCOOHNaNO2,HClCu2Cl2ClH2NCOOHNHClNHClSNSNHClSNCH2CH2CH2N(CH3)2[重氮化]Cu[脱羧]Fe[缩合][环合]S,I2SN[分离异构体]C6H5Cl,CClCH2CH2CH2N(CH3)2,NaOH[缩合]SNCH2CH2CH2N(CH3)2HClHCl,C2H5OH[成盐]3-氯二苯胺（Ⅰ）2-氯-10H-吩噻嗪（Ⅱ）ClClClClHH1、合成路线2、有关物质及其编号代码残留的中间产物：3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N-甲基-1-丙胺（Ⅲ）SNCH2CH2CH2NHCH3ClNHCl3-氯二苯胺（I)NSHCl2-氯-10H-吩噻嗪（II）N-[3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基]-N,N′,N′-三甲基-1,3-丙二胺（Ⅳ）SNCH2CH2CH2NCH3CH2CH2CH2N(CH3)2Cl贮藏不当或存放时间过长而产生的有关物质：3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N,N-二甲基-1-丙胺S-氧化物（Ⅴ）SNCH2CH2CH2N(CH3)2OCl3-