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第九章含氮、含硫和含磷化合物（Nitrogenous,SulfurousandPhosphorousCompounds）授课对象：临床医学、口腔专业等学时安排：6h教材：医科大学化学下册陈启元梁逸曾主编2004年1月教学目的与要求：1.掌握胺的结构、分类和命名，胺的化学性质和重氮盐的性质；杂环化合物的分类和命名，吡咯、吡啶的电子结构和性质；硫醇、硫醚的结构和命名，硫醇的化学性质；磷、膦所代表的化合物的结构特征和命名。2.熟悉咪唑、嘧啶、嘌呤的结构；血红素的基本骨架及功能；磺胺类药物的基本结构；肾上腺素、乙酰胆碱的结构；磷酸酯和膦酸酯的结构。3.了解胺的物理性质，吡啶衍生物如维生素pp、雷米封的结构与功能。肾上腺素、生物碱的概念及临床应用，吗啡、可待因和海洛因的结构、功能和毒害。亚砜和砜的结构。苯丙氨类药物、生物胺的概念。ATP的结构特征及生物学的意义。教学重点：1.胺的化学性质和重氮盐的性质。2.含氮杂环化合物的分类和命名，吡咯、吡啶的电子结构和性质。教学难点：1.伯、仲、叔胺与亚硝酸的反应。重氮盐在有机合成上的应用。2.杂环化合物的命名；吡咯的电子结构和吡啶的电子结构。3.NAD+和NADH的结构和功能。教学方法：讲授法。总结往届学生的教学反馈情况，拟具体采用如下教学方法，以突出重点，突破难点。1.通过对比伯、仲、叔胺与亚硝酸的反应的不同点，帮助学生掌握不同类型的胺与亚硝酸的反应。多练，多举些例题，帮助学生掌握重氮盐在有机合成上的应用。2.由于杂环的命名法一般采用的是译音法，该法的特点是杂环结构与译音名称之间没有直接联系，学生往往不记得。在课堂上对那些重要的杂环母体可采取逐一的边写边认的方法，帮助学生掌握杂环的命名。3.通过对比吡咯、吡啶和苯环的电子结构与性质的异同点，帮助学生掌握五员、六员杂环的电子结构与性质。教具：电脑、投影仪、Powerpoint课件、教鞭。教学步骤及时间分配：第一节胺（Amines120分钟）引言：胺属于有机含氮化合物，是一类很重要的化合物。它们中有的严重危害人类健康如亚硝胺、海洛因等；有的对维护人类健康或在化学生产中有着重要的作用如胆胺、胆碱、肾上腺素、重氮化合物和偶氮化合物等。一、胺的分类和命名（20分钟）胺可看作是氨分子中的氢原子被烃基取代后的衍生物。（一）分类分类：根据氮原子上烃基的数目分为四种：伯胺、仲胺、叔胺和季铵盐（碱）。注意：伯、仲、叔胺与伯、仲、叔醇的区别。（二）命名两种方法：1、烃基较简单时，以胺为母体，烃基作为取代基，称为某胺。芳香族仲、叔胺，氮上的取代基前面要以“N”标明。2、烃基比较复杂时，以烃为母体，氨基作为取代基。胺的英文命名（补充内容）季铵盐和季铵碱的命名（与无机铵类化合物比较。投影仪列出本章课件11页）。注意：“氨”、“胺”、“铵”的用法。练习题：写出下列化合物的名称或结构（课件7-10页）。二、胺的结构（10分钟）1.氨（NH3）的结构（复习）2.胺的结构脂肪胺中N采取不等性的sp3杂化，但由于所连的烃基可能不同，因而使其键角有点不同。比较：氨与脂肪胺在结构上的异同点。由于胺中的氮原子是四面体结构，所以当氮上连有三个不同的基团时，应该存在对映体。但由于这两种构型相互转化的能垒很低（约25kJ/mol），能通过平面过渡态互相转化，而自动外消旋化，因而无法拆分。例如：甲乙胺的结构。如果是桥环或者是季铵离子，则可以拆分为一对对映体。例如：季铵盐的对映体。苯胺的结构：N也采取不等性的sp3杂化，如下图。HNH所在的平面与苯环平面的夹角为39.4°，氮上的未共用电子对与苯环上的P轨道虽不平行，但共平面，能共轭，其结果是氮上的电子云密度降低，而苯环上电子云密度则升高。三、胺的物理性质（10分钟）NNH2NH21.状态：常温下甲胺、二甲胺、三甲胺和乙胺为气体，其它胺为液体或固体，低级胺有不愉快的气味。2.溶解度和沸点：低级伯胺和仲胺分子间能形成氢键，沸点比分子量相近的烷烃高，比醇低。低级胺易溶于水，高级胺难溶或不溶于水。教材P210表2-1四、胺的化学性质（重点，40分钟）（一）碱性与成盐胺的碱性较弱，多数胺可与强酸形成稳定的盐。应用：利用胺的盐易溶于水而遇强碱又游离析出的性质来分离和提纯胺。1.脂肪胺的碱性脂肪胺的碱性比氨强。当烷基相同时，仲胺的碱性最强，伯胺和叔胺次之。影响胺的碱性的主要因素有电子效应、溶剂化效应和空间效应。综合这些因素，当烷基相同时，一般仲胺的碱性最强，伯胺和叔胺次之。2.芳香胺的碱性苯胺的碱性比氨小得多。在苯胺中，若苯环上有取代基，碱性取决于取代基的结构及其在苯环上的位置，电子效应和空间效应对碱性的强弱会产生影响。思考：间硝基苯胺的碱性比对硝基苯胺强，为什么？分析：间硝基苯胺中硝基对氨基的作用只有-I；而对硝基苯胺中的作用既有-I又有+C。3.季铵碱的碱性季铵碱是典型的离子型化合物，它的碱性很强，与NaOH相当。练习题：比较下列化合物的碱性强弱（1）对硝基苯胺、对甲基苯胺、间硝基苯胺、苯胺（2）二乙胺、氨、乙胺、苯胺（二）酰化反应胺的酰化反应实际上就是羧酸衍生物的氨解反应，产物是酰胺。举例说明。注意：叔胺因为氮上没有氢原子，所以不能发生此反应。应用：保护氨基。因为胺很容易被氧化。生成酰胺后，由于酰基的吸电子性降低氮上的电子云密度，使其不易被氧化，并且酰胺在酸或碱作用下，能水解成原来的胺，所以在有机合成中常用此反应保护氨基。例如：如何由苯胺制备对硝基苯胺。分析：苯胺不能直接硝化，因为硝酸能把苯胺氧化成苯醌。所以必须先将氨基“保护”起来，再进行硝化反应，最后水解得产物。（三）磺酰化反应（兴斯堡(Hinsberg)实验）伯胺和仲胺能与磺酰氯作用生成磺酰胺，叔胺因氮上无氢而无此反应。举例说明。应用：由伯胺生成的磺酰胺，氮原子上留下的氢因受磺酰基（-I）的影响，而具有弱酸性，能与碱作用成盐而能溶于水；而仲胺形成的磺酰胺因氮上无氢，故不能溶于碱液，我们可利用这些性质上的不同进行三种胺的分离与鉴定。这也叫兴斯堡(Hinsberg)实验。习题：鉴别对乙基苯胺、N-乙基苯胺、N，N-二乙基苯胺。（四）与亚硝酸反应伯、仲、叔胺与亚硝酸反应后得到的产物是不一样的，所以，这个反应可以用来鉴别这三种胺。脂肪胺和芳香胺与亚硝酸反应后的产物也不相同。另外，由于亚硝酸不稳定，反应中一般用亚硝酸钠与盐酸或硫酸反应产生。1.伯胺芳香伯胺与亚硝酸在低温下反应生成重氮盐，称为重氮化反应。例如：（重氮盐）注意：反应产物重氮盐是易溶于水的固体。干燥的重氮盐很不稳定，容易爆炸，只有在低温下或在水溶液中才稳定，所以，重氮盐一般保存在冰水中。重氮盐的用途很广（下一节讨论）。脂肪族伯胺与亚硝酸反应也能生成重氮盐，但很不稳定，即使在低温下也能分解放出氮气和得到各种产物的混合物，所以，在制备上没有什么用途。但由于该反应能定量地放出氮气，所以，可以根据氮气的量来进行伯胺的定量测定。2.仲胺脂肪仲胺和芳香仲胺与亚硝酸反应的结果基本相同，都是生成N-亚硝基化合物。注意：亚硝胺化合物有强烈的致癌作用。实验表明，维生素C能对亚硝酸钠起还原作用，可以阻断亚硝胺在体内的合成。3.叔胺脂肪叔胺与亚硝酸反应后形成一个不稳定的盐，遇强碱又重新析出叔胺。芳香叔胺与亚硝酸反应得对亚硝基化合物，若对位有取代基，则亚硝基进入邻位。应用：芳香胺的亚硝基化合物都有明显的颜色，可用于鉴别化合物。五、苯丙胺类药物与生源胺的概念（10分钟）（一）苯丙胺类药物苯异丙胺化学名：1-苯基-2-丙胺，是第一个合成的兴奋剂(于1887年首次合成)，其作用类似于麻黄素。近年来，传统的苯丙胺已不再流行，代之以甲基苯丙胺等一些更新的化合物。但由于它们的致幻性和成瘾性，已将它们列入一类精神药物进行管制。CH2CHNH2CH3CH2CHNHCH3CH3苯异丙胺N-甲基异苯丙胺甲基苯异丙胺化学名：N-甲基-1-苯基2-丙基胺，无味透明晶体，因其形状象冰糖又似冰，故又称“冰毒”，是国际、国内严禁的毒品。它对人体的损害甚于海洛因，吸、食或注射0.2g即可致死；一般吸食1～2周，即产生严重的依赖性而成瘾。对心、肺、肝、肾及神经系统有毒害作用。近几年又有甲基苯异丙胺以商品名“摇头丸”、“蓝精灵”或“忘我”等出现在青少年中，造成极大的危害。（二）生源胺的概念NaNO2+HCl0--5℃NH2N2Cl生源胺是指人体中担负神经冲动传导作用的胺类化合物。1.肾上腺素肾上腺素肾上腺髓质分泌的激素，人工合成的为白色或类白色的结晶性粉末，无臭、味苦，易氧化变质，难溶于水，临床上使用的是其盐酸盐，为人工合成品或由家畜肾上腺提取得到。2.乙酰胆碱乙酰胆碱是副交感神经系统中，传导神经冲动的生源胺。它在机体内的分解与合成是在胆碱酯酶的作用下进行的，如果胆碱酯酶失去活性，就会破坏乙酰胆碱的正常分解和合成，引起神经系统错乱，甚至死亡。六、重氮盐与偶氮化合物（重点，20分钟）（一）重氮盐的结构失去一个电子—C—N+≡N：为直线型sp杂化轨道上有一对电子重氮盐在合成上用途很广泛，它的反应主要有两类，一类是放出氮气的取代反应；另一类是不放氮气的还原反应和偶合反应．（二）取代反应（放氮反应）1.取代反应重氮盐中C-N极性较强，容易断裂而放出氮气。在不同条件下，重氮基可以被羟基、氰基、卤素、氢原子等取代。举例说明。应用：利用这些反应，可以从芳香烃开始合成一系列芳香族化合物。2.取代反应的应用重氮盐的取代反应在有机合成中的应用非常广泛。举例子说明如何利用这些取代反应来制备一些不能用直接的方法来制备的化合物：例1：由苯胺合成1,3,5-三溴苯分析：由苯胺溴代得到2,4,6-三溴苯胺，然后再重氮化，最后重氮基被氢原子取代得产物。例2：由对甲基苯胺合成4-甲基-2-溴苯酚分析：先将对甲基苯胺乙酰化（降低氨基的活性），然后溴代，再将乙酰基水解掉，用硫酸与亚硝酸钠生成硫酸重氮盐，最后将重氮盐水解得到产物。（三）偶联反应（保留氮的反应）NN苯重氮正离子(C6H5N2+)是一种较弱的亲电试剂，它能进攻一些很活泼的芳香烃（如酚、芳胺等）发生亲电取代反应，生成偶氮化合物，这叫偶合反应。偶合位置：由于空间阻碍，偶合反应主要发生在作用物的对位，若对位被占据时，才发生在邻位。邻、对位都被占据时，反应不能发生。举例说明。思考：指出下列化合物发生偶联反应的位置A、对甲基苯酚B、α-萘胺C、β-萘酚D、4-甲基-1-萘酚反应条件：芳胺通常在pH=5~7，若pH在5以下，则芳胺形成盐，使芳环上的电子云密度降低而不利于重氮正离子的进攻；酚类最好是在pH=8~9下偶合，此时酚可形成负离子（Ar-O-），更有利于偶合。但若碱性太强，重氮盐会形成重氮酸或重氮酸盐，就不再是亲电试剂了，当然也就不能进行偶合反应了。应用：偶氮化合物都有颜色，其中很多是比较好的染料和指示剂（如甲基橙）。练习题：（10分钟）1、用化学方法鉴别各组化合物（1）苯胺、苯酚、苯甲酸、甲苯（2）苄胺、N-乙基苯胺、苄醇、对甲基苯酚2、如何从苯胺合成2，6-二氯-4-硝基溴苯提示：苯胺硝化前要乙酰化保护氨基，水解后先上两个氯，然后经重氮化将氨基用溴取代。课后小记：1、课时安排基本合理2、本章的难点是伯、仲、叔胺与亚硝酸的反应和重氮盐在有机合成上的应用，以往学生在这方面掌握的不够，因此，在这方面要多举些例题，并要求学生课后多做些练习加深印象。第二节杂环化合物（100分钟）（HeterocyclicCompounds）引言：杂环化合物是指那些具有与苯环相似的闭合共轭体系的杂环化合物，它们具有不同程度的芳香性，所以，也叫芳杂环。杂环化合物种类繁多，结构复杂，分布广泛，且大都具有生理活性。在现有的药物中，杂环占有很大的比重，约40%的药物含有杂环，所以杂环很重要。指出：已学过的环醚、内酯、环酐因易于开环，性质与脂肪族化合物类似，不属于讨论之列。一、杂环化合物的分类和命名（20分钟）以杂环的骨架为基础，按环的形式分为单杂环和稠杂环（杂稠杂环、苯稠杂环）两大类；按环中的原子数目分为五元杂环（五员一杂、五员二杂）和六元杂环（六员一杂、五员二杂）等。杂环化合物的命名一般用的是译音