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中药药剂学第三章制药卫生3.1 概述• 涉及制药全过程的卫生管理 • 药品生产管理的重要内容 • 必须符合GMP的要求制药卫生中药制药的卫生标准 • 致病菌：不得检出。 • 活螨：不得检出。 • 细菌、霉菌和酵母菌：根据具体情况有相关的要求。产生污染的环节与预防措施原材料Ø原药材：净选、水洗、灭菌Ø辅料：灭菌Ø包装材料：消毒、灭菌生产与贮藏过程Ø环境空气：净化Ø操作人员：穿戴防护服Ø设备与器具：清洁、消毒Ø运输与贮藏：洁净包装、专库存放3.2 制药环境的卫生管理中药制药环境的基本要求 3 厂房设计和设备 – 按工艺流程及洁净级别要求 – 人流、物流分开 1 厂区环境选址自然环境好、无污染地区、厂区绿化等 2 厂区布局根据气候、工艺等进行科学规划空气洁净技术 • 空气洁净技术 – 创造洁净空气环境的技术 • 空气洁净度 – 洁净环境中空气的含尘（微粒）多少的程度•空气洁净级别 – 以单位体积空气中含粒径≥0.5μm和≥5.0μm的微粒的最大允许粒数来确定不作规定不作规定 29000 3520000 D级 29000 3520000 2900 352000 C级 2900 352000 29 3520 B级 20 3520 20 3520 A级≥5.0μm ≥0.5μm ≥5.0μm ≥0.5μm 动态静态悬浮粒子最大允许数/立方米洁净度级别无菌药品生产所需的洁净区级别空气洁净区A级高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。空气洁净技术简史 • 19世纪中叶 – 洁净室概念手术室喷洒石碳酸（苯酚）溶液控制感染 • 19世纪末，显微技术发展，细菌发现，重视手术室消毒 • 20世纪初，美国航空仪表生产中，“控制装配区”，过滤空气 • 1940，美国创建第1座洁净室“洁白的工作室” • 1950，高效空气粒子过滤器问世，里程碑 • 1961，世界最早的洁净室标准，美国空军技术条令203 • 1963，洁净室第1个军用部分的联邦标准FS209 – 世界最通行、最著名 – 基于层流概念 – 奠定了各种洁净室标准的基础发展过程 • 洁净室技术起步阶段 – 20世纪40-50年代，大量电子仪器失灵 • 洁净室技术发展阶段 – 60年代，宇航技术对电子元件的要求 • 洁净室技术加速阶段 – 70年代，集成电路大生产 • 洁净室技术高峰阶段 – 80年代，超大规模集成电路发展洁净室的气流组织 • 气流组织 –为达到特定目的而在室内造成的一种空气流动状态与分布 –室内含尘浓度与换气次数有密切关系 –目前采用的主要气流组织 • 乱流 • 层流（单向流、平行流）层流 • 空气流线呈平行 • 各流线间的尘粒不易相互扩散 • 类似活塞作用 • 达到净化程度高乱流/紊流 • 具有不规则运动轨迹 • 主要利用稀释作用，使室内尘源产生的灰尘均匀扩散而被“冲淡” • 一般采用上送下回的形式，使气流自上而下，与尘粒重力方向一致 • 乱流式洁净室构造简单、施工方便，投资和运行费用较小洁净室的卫生与管理•人是药品生产中最大的污染源之一Ø洁净区内人员数量应严格控制。应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；Ø洁净室与非洁净室之间必须设置缓冲设施ØA级洁净室内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒ØB级洁净室使用的传输设备不得穿越较低级别区域ØC、D级以上区域的洁净工作服应在洁净室内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌3.3 灭菌方法与灭菌操作基本概念 • 无菌 – 物体或一定介质中无任何活的微生物 • 灭菌 – 应用物理或化学等方法将所有微生物及其芽胞全部杀死 • 消毒 – 以物理或化学等方法杀灭病原微生物 • 防腐/抑菌 – 用物理或化学等方法抑制微生物的生长常用的灭菌方法Ø物理灭菌法Ø化学灭菌法物理灭菌法Ø热力灭菌法：干热灭菌法、湿热灭菌法Ø辐射灭菌法Ø滤过除菌法通过加热辐射等物理的手段达到灭菌目的的方法热力灭菌干热灭菌法 • 火焰灭菌 –置于火焰上直接灼烧 –简便、可靠热力灭菌干热灭菌法干热空气灭菌 – 效果 • 繁殖型细菌100℃ /1h可杀灭 • 耐热细菌: 120℃长时间不死亡,140 ℃杀菌率剧增 – 一般： 180℃ /1h – 适于耐高温的玻璃/金属制品等热力灭菌湿热灭菌法 • 利用蒸汽/沸水 • 效果可靠、操作简便 • 应用广泛热力灭菌湿热灭菌法 • 热压灭菌 • 流通蒸汽灭菌 • 煮沸灭菌 • 低温间歇灭菌湿热灭菌热压灭菌法 • 高压容器 + 高压水蒸气 • 可靠: 能杀灭所有增殖体和芽孢 • 适于耐热/压的药物制剂热压灭菌容器基本结构 • 排气口 • 安全阀 • 压力表 • 温度计热压灭菌常用参数 15 137.2 126.5 20 98.0 121.5 30 68.6 115 时间(min) 表压(kPa) 温度℃热压灭菌容器操作注意 • 使用前认真检查设备的完好性 • 灭菌时须先将灭菌器中冷空气排出，以保证最佳灭菌效果 • 灭菌时间应从待灭菌物品到达预定温度时算起 • 灭菌完毕后停止加热，待压力表降至0，放汽、开启灭菌器，物品温度降至80℃以下时才能将灭菌器门全部开启流通蒸汽灭菌/煮沸灭菌 • 不密闭容器 + 100℃蒸汽/水 • 适于不耐高热者 • 不能保证杀灭所有细菌的芽孢 • 主要参数 –30min/60min低温间歇灭菌 • 操作 –6080℃，1h + 室温24h –重复操作3次以上 • 适于必须加热灭菌而又不耐高温者 • 时间长，效果不理想 • 须加抑菌剂影响湿热灭菌的因素 • 微生物种类和数量 • 药物与介质 –药物 –介质：中性、碱性、酸性影响湿热灭菌的因素 • 蒸汽的性质 –饱和蒸汽：热含量高、潜热大、穿透力强 –过饱和蒸汽：热含量低、穿透力差 –过热蒸汽：热含量低、穿透力差 • 灭菌温度与时间F与F 0 的意义与应用 • F与F 0 都是达到一定的灭菌要求所需的时间，是验证灭菌可靠性的参数。D值：微生物的耐热参数 • 微生物的死亡为一级动力学过程 lgN t = lgN 0 － kt/2.303 t= 2.303/k（lgN 0 － lgN t ） D值：一定灭菌温度下被灭菌物品中微生物减少 90%（即下降一个对数单位）所需灭菌时间(min) D=2.303/kZ值：灭菌温度系数 • 对特定微生物灭菌时，微生物的D值下降一个对数单位所需升高的温度值（℃） • 通常取10℃ Z = （T 1 － T 2 ）/（lgD 2 － lgD 1 ）F值 • F = D（lgN 0 －lg10 6 ） –F即在一定温度（T）下杀死全部微生物所需的时间，即F值 – 一般认为灭菌后残存的微生物数为10 6 即达到可靠效果 – 国际标准 • 湿热灭菌法的无菌保证值（SAL, Sterility Assurance Level)不得低于6，即微生物存活概率不得大于10 6F 0 值：标准灭菌时间 F 0 = △t∑10 （T121）/10 • F 0 值表示Z值为10℃时，一定灭菌温度(T)产生的灭菌效果与121℃产生的灭菌效力相同时所相当的时间F 0 值意义 • F 0 值对验证灭菌效果有重要意义 – 对温度的变化敏感 – 将T与t统一在一个参数中 – 将不同灭菌T计算到相当于121℃湿热灭菌时的效力,可作灭菌过程的比较参数F 0 值意义 • USP / Ch. P – 输液剂灭菌F 0 ≥8分钟，为确保灭菌效果，实际操作应将计算的F 0 增加50%紫外线灭菌法 • UV200300nm, 254257nm最强 • 原理 – 促使核酸蛋白变性 – 使产生臭氧，共同杀菌后 • 用于空气灭菌和表面灭菌 • 效果与微生物敏感性有关，对酵母或霉菌力弱微波灭菌法 • 频率范围 – 300MHz300kMHz – 民用频率2450MHz • 灭菌时间 – 36min • 强烈热效应；“体加热” • 快速、高效、均匀 • 被灭菌物体必须含水 • 适于热不稳定者辐射灭菌法 • γ射线 – 60 Co、 137 Cs –穿透力强 • β射线 – 由电子加速器产生 – 穿透力弱，灭菌效果差辐射灭菌法 • 不升高温度 • 设备费用高 • 辐射可能引起pH值、含量、活性等改变滤过除菌法 • 繁殖型微生物1μm，芽孢约0.5μm或以下 • 0.45μm可滤去大多数细菌，0.15μm可滤去热原 • 适于不耐热溶液，须进行无菌操作，加防腐剂滤过除菌法 • 常用的滤器 – 垂熔玻璃滤器G6 – 微孔滤膜滤器0.22μm – 砂滤棒滤过除菌法注意 • 先预滤，再精滤 • 必须无菌操作 • 滤器重复使用时须检查化学灭菌法 • 气体灭菌法Ø环氧乙烷Ø甲醛Ø臭氧 • 浸泡与表面消毒法无菌操作法 • 整个过程控制在无菌条件下进行 • 用具、材料、环境均须灭菌 • 适于不宜采用加热灭菌或其他方法灭菌者 • 须在无菌操作室、柜内进行n利用鼓风机驱动空气遁过高效滤器除去空气中的尘埃颗粒n净化空气徐徐通过工作台面，使工作台内构成无菌环境超净工作台无菌操作室的灭菌 • 空气 – 气体灭菌 + UV • 用具、墙面等 – 3%酚、2%煤酚皂、0.2%新洁尔灭、75%乙醇 – 工作前：UV 1h3.4 防腐与防虫防腐 – 防止微生物污染 – 预防措施 – 选用防腐剂Ø苯甲酸与苯甲酸钠Ø对羟基苯甲酸酯类Ø山梨酸防虫 • 防止害虫危害 • 杜绝虫源 • 物理防虫 • 化学防虫小结 • 概述 • 制药环境的卫生管理 – 了解空气洁净技术 • 灭菌方法与操作 – 掌握常用灭菌方法及特点 – 了解无菌操作及检查法 • 防腐与防虫 – 掌握常用防腐剂及其用法