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《《中药药剂学中药药剂学》》第九章第九章注射剂注射剂主讲人：贾艾玲1、掌握中药注射剂、输液剂的含义、特点、分类和质量要求；中药注射用原液的制备；中药注射剂制备的工艺过程与技术关键；输液剂与滴眼剂的一般制备方法；热原的性质、污染途径及除去方法，热原的检查方法。 2、熟悉注射剂常用溶剂的种类；注射用水的质量要求及蒸馏法制备注射用水；注射用油的质量要求及纯化法；注射剂常用附加剂的种类、性质、选用和质量要求及处理；中药注射剂的质量控制与存在的问题及解决途径；中药注射剂指纹图谱。 3、了解中药注射剂的发展概况；注射剂容器的种类；粉针剂的质量要求和制备要点；容器处理及分装等。学习目标第一节概述第二节热原第三节注射剂的溶剂和附加剂第四节注射剂的制备第五节中药注射剂的质量控制第六节输液剂与血浆代用液第七节粉针剂与其他注射剂第八节眼用液体制剂学习要求：学习要求： 1、了解中药注射剂的发展概况 2、掌握中药注射剂的定义。 3、掌握中药注射剂的特点。 4、掌握中药注射剂的分类。 5、掌握中药注射剂的质量要求。第一节概述u注射剂的定义注射剂（injection）是指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液以及供临用前配制或稀释成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。u注射剂的特点优点：作用迅速可靠；无首过效应；发挥全身或局部定位作用；适用于不宜口服药物和不能口服的病人缺点：研制和生产过程复杂；安全性及机体适应性差；成本较高u注射剂的分类•注射剂•注射用无菌粉末 • 注射用浓溶液按按《《中国药典中国药典》》收载类型分类收载类型分类u注射剂的分类•溶液型注射剂•混悬型注射剂 • 乳状液型注射剂•注射用无菌粉末按分散体系分类按分散体系分类1.皮内注射2.皮下注射3.肌内注射4.静脉注射5.脊椎腔注射u注射剂的给药途径n无菌n无热原n澄明度n pH n渗透压n安全性n稳定性n降压物质（安全）u注射剂的质量要求粉针剂安瓿注射剂学习要求：学习要求： 1、掌握热原的定义及致热特点。 2、掌握热原的性质。 3、掌握污染热原的途径。 4、掌握热原的除去方法。 5、掌握热原的检查方法。第二节热原热原(pyrogens)是指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质的总称。ü磷脂ü脂多糖ü蛋白质组成脂多糖具有特别强的致热活性。u热原的定义及组成药剂学上的“热原”通常是指细菌性热原，是微生物的代谢产物或尸体。致热能力最强的是革兰阴性杆菌所产生的热原。内毒素是产生热原反应的最主要致热物质。u热原的基本性质 1.耐热性 2.滤过性（15nm） 3.水溶性 4.不挥发性 5.其他性质u热原的污染途径 1.由溶剂带入 2.由原辅料带入 3.由容器或用具带入 4.由制备过程带入 5.由使用过程带入（一）除去药液或溶剂中热原的方法u除去热原的方法 1.吸附法 3.凝胶滤过法 4.超滤法 5.反渗透法 2.离子交换法（二）除去容器上热原的方法u除去热原的方法 1.高温法 2.酸碱法采用家兔法检查n灵敏度为0.001μg/mln试验结果接近人体真实情况n操作繁琐费时。u热原的检查方法（一）热原检查法鲎试剂法检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素n比家兔法灵敏10倍，操作简单易行n其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏n尚不能完全代替家兔法。u热原的检查方法（二）细菌内毒素检查法◆注射用水◆注射用非水溶剂第三节注射剂的溶剂注射用水是注射剂溶剂中应用最广泛的一种，具有良好的生理适应性与对化学物质的溶解性，其质量要求在《中国药典》2005年版中有严格规定。除一般蒸馏水的检查项目应符合规定外，还需进行细菌内毒素检查、微生物限度检查。一、注射用水一、注射用水（一）注射用水的质量要求★注射用水制备方法工艺流程（1）原水处理自来水处理成为纯化水方法 A .离子交换法 B .电渗析法原水制药纯水注射用水灭菌注射用水A. 离子交换法●可以去除绝大部分水阴、阳离子（比电阻大于100万Ω•cm，对细菌和热原也有一定的去除作用。●制得的水化学纯度高●设备简单●耗能小，成本低●缺点：除热原效果不可靠，树脂需要再生。目前，常用的离子交换树脂有两种，一种是732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂，其极性基团是磺酸基，解离度大，酸性强，在酸性或碱性溶液中均能起交换反应，除去水中的阳离子，这类树脂可用简化式 RSO 3 H + 和RS0 3 Na + 表示，前者称为氢型，后者称为钠型，钠型为出厂形式。◆◆离子交换法离子交换法另一种是717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂，其极性基团是季铵基，解离度大，碱性强，在酸性或碱性溶液中也均能起交换反应，除去水中的阴离子(强酸根与弱酸根)，这类树脂可用简化式RN + (CH 3 ) 3 OH 和R N + (CH 3 ) 3 C1 (氯型)表示。原理：当原水通过阳离子交换树脂时，水中阳离子被树脂所吸附，树脂上的阳离子H+被置换到水中，并和水中的阴离子组成相应的无机酸，其反应式如下：◆◆离子交换法离子交换法含无机酸的水通过阴离子交换树脂时，水中阴离子被树脂所吸附，树脂上的阴离子OH 被置换到水中，并和水中的H + 结合成水，其反应如下：常用交换树脂阳离子树脂床、阴离子树脂床、混合树脂床串联阳离子交换树脂：氢型：RSO 3 H + 钠型（稳定）Na + 阴离子交换树脂：氢氧型：RN + (CH 3 ) 3 OH 氯型（稳定）： Cl 处理原水的流程：阳床®脱气塔（除去CO 2 ）®阴床®混合床新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生强酸、碱混合树脂床串联电渗析净化处理原水是一种制备初级纯水的技术。电渗析法对原水的净化处理较离子交换法经济，节约酸碱，特别是当原水中含盐量较高(≥300mg/L)时，离子交换法已不适用，而电渗析法仍然有效。◆◆电渗析法电渗析法B.电渗析法●成本更低●化学纯度不如离子交换法，电阻率10万W•cm 原理：负极阳离子膜淡水阴离子膜正极盐水 + + — — — — + + + + + + — — — — — — — — + + + + 盐水（1）蒸馏法制备注射用水最经典的方法。《中国药典》规定的制备注射用水的方法。将净化处理的水先加热至沸腾，使之汽化为蒸汽，然后将蒸汽冷凝成液体。气化过程中，水中含有的易挥发性物质挥发逸出。而含有不挥发杂质及热原，仍然留在残液中，因而经冷凝得到的液体为纯净的蒸馏水。经过两次蒸馏的重蒸馏水不含热原，可作为注射用水。小量生产塔式蒸馏水器大量生产多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器★注射用水制备方法塔式蒸馏水器结构示意图 1.蒸汽进口 2.蒸汽选择器 3.加热蛇管 4.废气排出器 5.溢流管 6.水位玻管 7.隔沫装置 8.挡水罩 9.第一冷凝器 10.第二冷凝器 11.排气孔多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板冷凝器反渗透是20世纪60年代发展起来的新技术。1975 年《美国药典》19版首次收载，将该方法作为制备注射用水的法定方法之一。反渗透法制备注射用水，具有耗能低、水质好、设备使用与保养方便等优点，它为注射用水的制备开辟了新途径，目前国内也有进行相关研究的报道。（2）反渗透法原理：原理：利用半透膜只允许水通过，而不允许溶解性固体通过的特性，使浓溶液与稀溶液纯化的一种方法。反渗透法（图示）半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水外压力：大于渗透压，达到盐、水分离 1.醋酸纤维素膜 2.聚酰胺膜纯水盐溶液施加的外压力常水电渗析装置离子交换树脂系统多效蒸馏水器注射用水工艺流程（3）综合制备方法★注射用水的贮存 1. 初馏液不要 2. 检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集 3. 80°C以上保温、65°C 以上保温循环或于4°C 以下无菌状态下贮存 4. 12内小时用完饮用水纯化水注射用水电渗析或反渗透装置细过滤器阳离子树脂床阴离子树脂床脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床热贮水器（80℃）或65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存注射用水的制备工艺流程:常用的注射用油为注射用大豆油。注射用油的质量有明确规定：应无异臭、无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应保持澄明。皂化值为 185~200，碘值为79~128，酸值不大于0.56，并不得检出矿油。此外，过氧化物、重金属和脂肪酸组成也是评定注射用油质量的重要指标。 1.油二、注射用非水溶剂二、注射用非水溶剂◆其他注射用溶剂 1. 亲水性非水溶剂乙醇、甘油、1，2丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400 2. 亲油性非水溶剂苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯注射剂的附加剂 1 .增加主药溶解度的附加剂 2 .帮助主药混悬或乳化的附加剂 3 .防止主药氧化的附加剂 4 . 抑制微生物增殖的附加剂 5 . 调整pH值的附加剂 6 .减轻疼痛的附加剂 7 .调整渗透压的附加剂1.聚山梨酯80(吐温80) 本品为中药注射剂常用的增溶剂，肌内注射液中应用较多，因有降压作用与轻微的溶血作用，在静脉注射液中应慎用。常用量为0.5％~1％。 2.胆汁动物胆汁所含主要成分是胆酸类的钠盐，具有较强的界面活性，常用量为0.5％~1.0％。一、增加药物溶解度的附加剂一、增加药物溶解度的附加剂3.甘油甘油是鞣质和酚性物质良好的溶剂，一些以鞣质为主要成分的中药注射剂，用适当浓度的甘油作溶剂，可有效提高溶解度，保持药液的澄明度，用量一般为15％~20％。 4.其他一些“助溶剂”也可用于中药注射剂的配制，以提高药物的溶解度，如有机酸及其钠盐、酰胺与胺类。注射剂常用的增溶剂聚山梨酯-800.5～1.0胆汁0.5～1.0甘油15～20名称常用浓度（％）1.无抗原性、无热原、无毒性、无刺激性、不溶血；2.有高度的分散性和稳定性，使用剂量小；3.能耐热，在灭菌条件下不改变助悬和乳化功能；4.粒径小，不妨碍正常注射给药。二、帮助药物混悬或乳化的附加剂二、帮助药物混悬或乳化的附加剂 (一)用于注射剂的助悬剂和乳化剂应具备的基本条件：1.助悬剂：明胶、聚维酮、羧甲基纤维素钠及甲基纤维素等。 2.乳化剂：聚山梨酯80、油酸山梨坦(司盘80)、普流罗尼克(pluronic)F68、卵磷脂、豆磷脂等，后 3种还可用于静脉注射用乳状液的制备。 (二)常用品种：注射剂常用的帮助主药乳化或混悬的附加剂润湿剂或乳化剂卵磷脂0.5～2.3聚维酮0.2～1.0普朗尼克F－680.2助悬剂明胶2.0果胶0.2甲基纤维素0.03～1.05羧甲基纤维素钠0.05～0.75类别名称常用浓度（％）这类附加剂包括抗氧剂、惰性气体和金属络合剂，添加目的是为了防止注射剂中由于主药的氧化产生的不稳定现象。三、防止主药氧化的附加剂三、防止主药氧化的附加剂1.抗氧剂2.惰性气体供注射剂用的惰性气体N 2 或C0 2 ，必须经过预处理。一般N 2 的含量在99.9％以上时，通过蒸馏水洗涤即可； N 2 的含量低于99.5％时，需通过浓硫酸、碱式焦性没食子酸、1％高锰酸钾和注射用水洗涤后方可使用。 3.金属络合剂注射剂中常用的金属络合剂有乙二胺四乙酸 (ETDA)、乙二胺四乙酸二钠(EDTANa 2 )等，常用量为0.03％~0.05％。注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体抗氧剂亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏碱性药液焦亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏酸性药液亚硫酸氢钠0.1～0.2适合于偏酸性药液硫代硫酸钠0.1适合于偏碱性药液维生素C0.02～0.5适合于偏酸性药液焦性没食子酸酯0.05～0.1适合于油性药液金属螯合剂依地酸二钠0.01～0.05依地酸钙钠0.01～0.05惰性气体氮气二氧化碳类别名称常用浓度（％）应用范围这类附加剂也称为抑菌剂，添加目的是防止注射剂制备或多次使用过程中微生物的污染和生长繁殖。用于静脉注射或脊椎腔注射的注射剂一律不得添加抑菌剂。四、抑制微生物增殖的附加剂四、抑制微生物增殖的附加剂注射剂常用的抑菌剂酚类苯酚0.5～1.0适合于偏酸性药液甲酚0.25～0.3适合于偏酸性药液醇类苯甲醇1.0～2.0三氯叔丁醇0.25～0.5适合于偏酸性药液羟苯酯类