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《《中药药剂学中药药剂学》》第八章第八章液体药剂液体药剂主讲人：贾艾玲第八章液体药剂n第一节概述n第二节表面活性剂n第三节溶解度与增加药物溶解度的方法n第四节真溶液型液体药剂n第五节胶体溶液型液体药剂n第六节乳浊液型液体药剂n第七节混悬液型液体药剂n第八节液体药剂的矫嗅、矫味与着色n第九节液体药剂的包装与贮藏1、掌握液体药剂的含义、特点和分类； 2、掌握表面活性剂的基本性质与应用； 3、掌握增加药物溶解度的方法； 4、掌握四种液体药剂的的特点与制备工艺； 5、熟悉增溶、助溶、乳化、混悬的概念和原理； 3. 熟悉四种液体药剂的稳定性和质量评价。学学习习要要求求第一节、概述一概念：n液体制剂：将药物以不同的分散方法和分散程度分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系。固体液体气体溶解胶溶乳化混悬离子分子胶粒液滴微粒 1. 均匀相液体制剂 2. 非均匀相液体制剂 • 溶胶剂 • 乳剂 • 混悬剂液体制剂的含义与特点、分类、常用溶剂。丁达尔现象当一束光线透过胶体，从入射光的垂直方向可以观察到胶体里出现的一条光亮的“通路”，这种现象叫丁达尔现象。均相体系分散体系给药途径非均相体系内服外用真溶液高分子溶液剂溶胶剂乳剂混悬剂胶体溶液剂合剂糖浆剂口服乳剂口服混悬剂洗剂搽剂含漱剂滴鼻剂灌肠剂滴眼剂注射注射剂液体制剂种类第一节概述动力学热力学不稳定稳定有界面无界面 500nm 100nm 1nm 多分子聚集体 1~100nm 不稳定稳定稳定性溶胶 (疏水胶体) 高分子溶液 (亲水胶体) 固体微粒 (多分子聚集体) 混悬液小液滴 (多分子聚集体) 乳浊液胶体溶液分子或离子真溶液分散相形式界面及大小类型剂极性非极性蒸馏水蒸馏水乙醇乙醇甘油甘油丙二醇丙二醇聚乙二醇聚乙二醇二甲基亚砜二甲基亚砜脂肪油脂肪油液体石腊液体石腊肉豆蔻酸肉豆蔻酸异丙脂异丙脂常用溶剂半极性1.水水是最常用的溶剂，本身无药理作用。能与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。 2.乙醇乙醇是常用溶剂，可与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。 3.甘油本品为黏稠性液体，味甜，毒性小，能与水、乙醇、丙二醇混溶。甘油的吸水性很强，多在外用制剂中用作保湿剂。甘油黏度较大，且有防腐性，故常将一些外用药制成甘油剂。液体药剂常用的溶剂液体药剂常用的溶剂1.溶液型液体药剂应澄明，乳状液型和混悬液型液体药剂应保持分散相小而均匀，在振摇时易均匀分散 2.分散介质最好用水，其次是稀乙醇或乙醇，最后再考虑其他毒性较小的有机分散介质。 3.口服溶液剂、混悬剂、乳剂可加入适宜的附加剂，如防腐剂、矫味剂等。 4.口服溶液剂、混悬剂、乳剂不得有发霉、酸败、变色、异臭、异物、产生气体或其他变质现象。液体药剂的质量要求（一）口服溶液剂、混悬剂、乳剂、滴剂5.口服混悬剂的混悬物应分散均匀，如有沉淀物经振摇应易再分散，并应检查沉降体积比，在标签上应注明“服前摇匀”。为安全起见，毒药、剧毒药不应制成口服混悬剂。 6.不同类型的滴剂应分别符合口服溶液剂、混悬剂、乳剂的有关规定，包装均应附有滴管和吸球。液体药剂的质量要求滴鼻剂一般应在半无菌环境下配制，各种器具均需用适当方法清洗干净，必要时进行灭菌。滴鼻剂应无刺激性，对鼻黏膜及其纤毛的功能不应产生副作用。多剂量包装，除另有规定外，每瓶应不超过10ml。（二）滴鼻剂液体药剂的质量要求（三）滴耳剂用于耳部伤口，尤其耳膜穿孔或手术前的滴耳剂，应灭菌，并不得加抑菌剂，且密封于单剂量容器中。滴耳剂如为混悬液，其颗粒应易于摇匀并有足够稳定性，其最大颗粒不得超过50µm。滴耳剂的容器应无毒并清洗干净，不应与药物或辅料发生理化作用，容器的壁要有一定的厚度且均匀。液体药剂的质量要求（四）洗剂涂敷用洗剂中可含有助悬剂，为用于皮肤时有利于形成一层保护膜，这些辅料不应降低制剂的药效，应无毒性或局部刺激性。洗剂的容器应无毒并清洗干净。（五）搽剂搽剂中所含药物有些为表皮所吸收，用时须加在绒布或其他柔软物料上，轻轻涂裹患处。液体药剂的质量要求凡能显著降低两相间表面张力(或界面张力)的物质。第二节表面活性剂剂型（乳剂、混悬液剂、微型胶囊、膜剂等）的生产和稳定性问题；皮肤用药制剂的透皮吸收问题；以及难溶性药物的胃肠道吸收等问题。定义与药剂学的关系特点：将表面活性剂加入水中，低浓度时可被吸附在溶液的表面，亲水基团朝向水中，亲油基团朝向空气(或疏水相)中，在表面(或界面)上定向排列，从而改变了液体的表面性质，使表面张力降低。阳离子型阴离子型非离子型两性离子型肥皂类硫酸化物磺酸化物洁尔灭新洁尔灭西北林卵磷脂司盘类吐温类卖泽类苄泽类解离非解离低分子低分子高分子高分子高分子表面活性剂海藻酸钠 CMC钠甲基纤维素表面活性剂聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物阴离子型表活性剂特征：阴离子部分起表面活性作用，即带负电荷，如肥皂、长链烃基的硫酸盐等。 1.肥皂类系高级脂肪酸的盐，通式为(RCOO)n M n+ 。其脂肪酸烃链一般在C 11 ~C 18 之间，以硬脂酸、油酸、月桂酸等较常用。根据M的不同，有碱金属皂、碱土金属皂和有机胺皂(如三乙醇胺皂)等。2.硫酸化物系硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类，通式为 R∙O∙SO 3 M + ，其中高级醇烃链R在C 12 ~C 18 之间。硫酸化油的代表是硫酸化蓖麻油，俗称为土耳其红油。 3.磺酸化物系指脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物和烷基萘磺酸化物等，通式为R∙SO 3 M + 。阴离子型表活性剂1.氯苄烷铵和溴苄烷铵氯苄烷铵(商品名为洁尔灭)和溴苄烷铵(商品名为新洁尔灭)主要用作杀菌防腐剂。 2.氯化(溴化)十六烷基吡啶商品名为西北林。阳离子型表面活性剂阳离子型表面活性剂特征：阳离子部分起表面活性作用。其分子结构的主要部分为一个五价氮原子，故称为季铵化合物。水溶性大，在酸性与碱性溶液中都较稳定。具有很强杀菌作用，主要用于杀菌、防腐。特征：两性离子型表面活性剂系指分子中同时具有正、负电荷基团的表面活性剂。这类表面活性剂具有阴、阳离子结合一起的特性，并随着介质的pH值不同可成为阳离子型，也可以成为阴离子型。两性离子型表面活性剂1.天然的两性离子型表面活性剂常用的是卵磷脂。分子结构由磷酸酯型的阴离子部分和季铵盐型的阳离子部分所组成，不溶于水，但对油脂的乳化作用很强。可用于静脉注射用乳剂。 2.合成的两性离子型表面活性剂两性离子型表面活性剂构成阳离子部分的是胺盐或季铵盐，分别为氨基酸型和甜菜碱型，阴离子部分主要有羧酸盐，还有硫酸酯、磷酸酯、磺酸盐等。特征：指在水溶液中不解离的一类表面活性剂。具有不受电解质和溶液pH值影响，毒性和溶血性小，以及能与大多数药物配伍等优点，药剂上应用较广，常用作增溶剂、分散剂、乳化剂等。可供外用，也可供内服，个别品种还可用于注射剂。聚乙二醇非离子型表面活性剂非离子型表面活性剂司盘类吐温类聚氧乙烯脂肪酸酯类聚氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物 W/O型乳化剂增溶剂、O/W型乳化剂普流罗尼克F68 静脉注射的乳化剂 O OH OH OH CH 2 OOCR O CH 2 OOCR O(C 2 H 4 O)yH O(C 2 H 4 O)zH H(C 2 H 4 O)xOnn常用的表面活性剂常用的表面活性剂—— ——非离子型非离子型n脂肪酸山梨坦类(Spans，司盘，脱水山梨醇脂肪酸酯类) n亲油性强，用于制备W/O型乳剂的乳化剂n种类：司盘20，司盘40，司盘60，司盘 65，司盘80，司盘85 HO OH OH CH 2 OOCR 脱水山梨醇 O 脂肪酸(种类决定不同的司盘类产品)n聚山梨酯类(Tweens，吐温，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类) n亲水性强，用作增溶剂及制备O/W型乳化剂n种类：吐温20，吐温40，吐温60，吐温 65，吐温80，吐温85 O H(C 2 H 4 O) n O O(C 2 H 4 O) n H O(C 2 H 4 O) n H CH 2 OOCR 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸(种类决定不同的吐温类产品)聚氧乙烯脂肪酸酯类(myrij，卖泽) O/W型乳化剂聚氧乙烯脂肪醇醚类(brij，苄泽) O/W型乳化剂聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物n亲水：聚氧乙烯，亲油：聚氧丙烯n O/W或W/O型乳化剂n刺激性、过敏性、毒性小，可用于静脉乳化剂n常用：普流罗尼(pluronic) 。基本性质基本基本性质一、胶束与临界胶束浓度一、胶束与临界胶束浓度CMCCMC二、亲水亲油平衡值二、亲水亲油平衡值HLBHLB三、三、KrafftKrafft点点四、起昙与昙点四、起昙与昙点五、毒性五、毒性胶束与临界胶束浓度胶束与临界胶束浓度胶束：表面活性剂分子的亲油基团互相吸引，缔合在一起，形成亲油基团向内、亲水基团向外。CMC：开始形成胶束的最低浓度。 OOOWW OOOWW OOOWW OOOWW OOOWW OOOWW OOOWW OOOWWHLB HLB值值表面活性剂的HLB值愈高，其亲水性愈强；HLB值愈低，其亲油性愈强。表面活性剂的HLB值愈高，其亲水性愈强；HLB值愈低，其亲油性愈强。去污剂13～16O/W型乳化剂8～16消泡剂0.8～3润湿剂与铺展剂7～9增溶剂15～18W/O型乳化剂3～8应用HLB值应用HLB值起昙与昙点 Krafft点表面活性剂的溶解度随温度升高增大，当上升到某温度后，溶解度急剧上升，此温度称为Krafft点。昙点含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的溶解度开始随温度上升而加大，到某一温度后，其溶解度急剧下降，使溶液变浑浊，甚至产生分层，但冷后可以恢复澄明，这种由澄明变浑浊的现象称为起昙，这个转变温度则称为昙点。原因!毒性Ü表面活性剂的毒性：阳离子型阴离子型非离子型Ü阳离子型和阴离子型表面活性剂不仅毒性较大，而且还具有较强的溶血作用。非离子型表面活性剂也有溶血作用，但一般较轻微。Ü溶血顺序：聚氧乙烯烷基醚聚氧乙烯烷芳基醚聚氧乙烯脂肪酸酯聚山梨酯类Ü聚山梨酯类溶血顺序：聚山梨酯20聚山梨酯60聚山梨酯40聚山梨酯80。(吐温80溶血作用最小)乳化发泡消泡增溶润湿杀菌剂与抑菌剂去污表面活性剂在中药制剂中的应用第三节溶解度与增加溶解度的方法溶解度极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。指在一定温度(气体在一定压力)下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量。《中国药典》2010年版关于溶解度有7种提法：影响溶解度的因素影响溶解度的因素温度溶剂相似相溶药物的性质粒子大小不同的药物在同一溶剂中具有不同的溶解度。主要由于极性的差异，也与晶型和晶格引力的大小有关。一般情况下溶解度与药物粒子大小无关，但当药物粒径处于微粉状态时，药物溶解度随粒径减小而增加。n增溶n助溶n成盐n使用潜溶剂增加溶解度的方法增溶增溶定义药物在水中因加入表面活性剂而溶解度增加。原理表面活性剂药物形成胶束增溶剂的性质同系物的增溶剂的碳链愈长，其增溶量也越大。药物的性质被增溶药物的同系物，分子量愈大被增溶量通常愈小。加入顺序先把增溶剂与药物混合，再加水稀释。增溶剂的用量根据实验而定。影响增溶的因素助溶助溶定义难溶于水的药物由于加入第二种物质而增加其在水中溶解度的现象。原理形成可溶性络合物：KI+I 2 KI 3 形成有机分子络合物形成可溶性盐某些有机酸及其钠盐，酰胺化合物等常用助溶剂成盐成盐难溶性弱酸、弱碱制成盐增加溶解度。ü常用酸：盐酸、枸椽酸、酒石酸等。ü常用碱：氢氧化钠、碳酸氢钠等。潜溶潜溶定义使用混合溶剂增加药物的溶解度。常用潜溶剂乙醇、丙二醇、甘油、PEG300、400。n药物以分子或离子状态分散在溶剂中，并且分散相质点1nm的真溶液低分子溶液剂低分子溶液剂溶液剂芳香水剂 (含露剂) 甘油剂醑剂第四节真溶液型液体药剂溶液剂溶解法化学反应方法稀释法制备方法制备方法： 1．溶解法一般配制程序为溶解，滤过，再加溶剂使成足量，搅匀，即得。 2．稀释法将某些药物预先配制成浓溶液，临用前稀释至所需浓度。 3．化学反应法配制时除有特殊规定者外，应先将相互反应的药物分别溶解在适量的溶剂中，然后将其中之一慢慢地