遵义医学院药理学课件第3章 药物效应动力学

第3章药物效应动力学PharmacodynamicsDrug-BodyInteractions第一节药物的基本作用BasicEffectsofDrugs一、药物作用和药理效应(Drugaction&Pharmacologicaleffect)1.药物作用:药物对机体细胞的初始作用（动因）特异性（specificity）——化学反应的专一性选择性（selectivity）2.药理效应：引起的机体反应（结果）机体器官原有功能水平的改变兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低二、治疗效果（疗效，therapeuticeffect）有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复征程的结果。1.对因治疗（etiologicaltreatment）2.对症治疗（symptomatictreatment）三、不良反应（adversereactions）指与治疗目的无关，给病人带来不适或痛苦的反应。1.副反应（副作用，sidereaction）治疗剂量出现的与治疗无关的作用2.毒性反应（Toxicreaction,Toxicity）指在剂量过大或药物在机体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)“三致”：致癌（carcinogenesis）致畸胎（teraogenesis）致突变（mutagenesis）Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.3.后遗效应（Aftereffect）停药后血药浓度下降至阈浓度一下时残存的药理效应苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数4.停药反应(Withdrawalreaction)突然停药后原有疾病加重，也称反跳(Reboundreaction)长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高5.变态反应（Allergy，allergicreaction）过敏反应（hypersensitivereaction）仅见于少数特异质病人的一种免疫反应，反应性质与原有反应无关，反应的严重程度差异大，与剂量无关。皮试6.特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。原有遗传性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者——磺胺——溶血第二节药物的量效关系Dose-effectRelationship量效关系（dose-effectrelationship）：药物的效应与剂量在一定范围内成正比量－效曲线（dose-effectcurve）：以效应强度为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标所作之图1.最小有效量（minimaleffective/thresholddose)最低有效浓度（minimaleffective/thresholdconcentration）刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度。2.最大效应(maximaleffect,Emax/efficacy)随着药物剂量或浓度的增加，效应也增加，达到一定程度后，继续增加药物浓度或剂量其效应也不再继续增强，这一药理效应即Emax3.半最大效应浓度(concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50)引起50％效应的浓度4.效价强度(potency)引起等效反应（50％效应）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。Efficacy与potency的不平行slope5.半数有效量(medianeffectivedose,ED50)引起50％的实验动物出现阳性反应的药物剂量6.半数致死量(medianlethaldose,LD50)引起50％的实验动物死亡的药物剂量。7.治疗指数(therapeuticindex,TI)指药物的LD50与ED50之比，用以表示药物的安全性。药物的TI越大相对较安全LD1/ED99LD5/ED958.半数中毒量（TD5）：5%机体产生毒性反应剂量安全范围(Safetyrange):ED95和TD5之间的范围。第三节药物与受体InteractionofDrugandReceptor药物的作用机制（MechanismsofDrugAction）•改变理化条件•影响细胞物质代谢•影响生理物质转运、递质释放、激素分泌•改变酶的活性•影响细胞膜离子通透•影响核酸代谢•影响免疫功能•非特异性作用•作用于受体一、受体研究的由来Ehrlich，抗寄生虫药毒性反应的特异性，in1908，首次提出receptor（受体）drug/ligand（配体）＋receptor——DRcomplex——actionLangley，atropine和毛果芸香碱对猫唾液腺分泌的拮抗作用InteractionofD－R：占领学说（occupationtheory）：Clark－1926，Gaddum－1937，Arens－1954（affinity，intrinsicactivity）速率学说（ratetheory）二态模型（twomodeltheory）二、受体的概念和特征receptor：一类能识别配体并与之结合，介导细胞信号转到的功能蛋白，可触发后续的生理反应或药理作用。配体（ligand）：能与受体特异性结合的物质——第一信使结合位点（受点，bindingsite）DRUG-RECEPTORBONDSionicbondshydrogenbondsvanderWaalsforcescovalentbonds受体的特征：1.高敏感性（Sensitivity）：1pmol-1nmol/L低浓度配体即可引起效应受体分子含量极微(10fmol/1mg组织)2.高特异性（Specificity）化学结构相似＋一类R——相似效应、光学异构体3.饱和性（Saturability）:与受体数量有限有关，竞争结合4.可逆性（Reversible）：结合后可解离；可置换5.多样性（multiplevariation）：receptor亚型三、受体与药物的相互作用（一）occupationtheory（sparereceptors）（二）受体药物反应动力学KD——解离常数是引起最大效应的一半时所需的药物剂量，表示药物与受体的亲和力，KD越大，药物和受体的亲和力越小。单位是摩尔KD的负对数称为亲和力指数（pD2），与亲和力成正比。drug＋receptor——亲和力(Affinity)、内在活性（α）——effect0≤α≤1四、作用于受体的药物分类（一）激动药（Agonist）：既有亲和力又有内在活性，能与受体结合并激动受体产生效应。1.完全激动剂（fullagonist）=100％morphine2.部分激动药（Partialagonist）0100%pentazocine（二）拮抗药（Antagonist）：有较强的亲和力而无内在活性（=0），能结合受体，但其本身不产生作用。Atropine1.竞争性拮抗药（Competitiveantagonist）definition：与激动药竞争同一受体，可逆性结合，增加激动药剂量后使量效曲线平行右移，最大效应不变。拮抗参数（antagonistparameter，pA2）：激动剂与拮抗剂合用时，2倍浓度激动药所产生的效应等于未加入拮抗药时激动剂所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2，表示竞争性拮抗药的作用强度。pA2越大，拮抗作用越强判断激动药的性质2.非竞争性拮抗药(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)definition：在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，使量效曲线右移，最大反应降低。机制：拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体；拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响二态模型（twomodeltheory）五、受体类型(receptorclasses)（一）G蛋白耦联受体（G-protein-coupledreceptors）（二）配体门控离子通道型受体（ligand－gatedionchannelreceptors）单一肽链4次穿膜形成1subunit4-5个亚单位组成ionchannelN型乙酰胆碱受体γ－氨基丁酸（GABA）受体（三）具酪氨酸激酶活性受体（receptorswithtyrosinekinaseactivity）细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶胰岛素和一些生长因子受体胰岛素样生长因子上皮生长因子血小板生长因子淋巴因子（四）细胞内受体（ntracellularreceptors）皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D受体（五）其他类型受体（others）鸟苷酸环化酶（guanylatecyclase，GC）：膜结合酶、胞浆心钠肽（atrialnatriureticpeptides）（＋）GC，GTP——cGMP——effects六、细胞内信号转导（Signaltransductioninintracellular）第一信使第二信使（secondmessenger）是第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子，可将信息增强、分化、整合并传递给效应器，产生特点的生理功能或药理效应。1.环磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）2.环磷酸鸟苷（cyclicguanosinemonophosphate，cGMP）3.肌醇磷脂（phosphotidylinositol）4，5-二磷酸肌醇（PIP2）4，5－三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DAG）4.钙离子（calcium）第三信使：负责细胞核内外信息传递的物质。生长因子、转化因子cAMPβ、D1、H2受体α、D2、M2、阿片受体PKA肌醇磷脂α1、H1、5-HT2、M1、M2PLCCa2＋PKC七、受体的调节动态平衡——维持机体内环境稳定1.受体脱敏（receptordesensitization）长期用激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏受体磷酸化、受体内移非特异性脱敏：对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药反应性下降2.受体增敏（（receptorhypersensitization）长期用拮抗药后造成的反应性增强。receptordown-regulation/up-regulation