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第15章镇静催眠药Sedative-hypnotics镇静药(sedatives)指能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物。催眠药(hypnotics)是能促进和维持近似于生理睡眠状态的药物，可诱导病人入睡，并使睡眠加深延长。镇静催眠药(sedative-hypnotics)是指对中枢神经系统具有选择性抑制，能引起镇静和催眠作用的药物。小剂量催眠药——镇静作用大剂量镇静药——催眠效果生理性睡眠：非快动眼睡眠(nonrapideyemovementsleep,NREMS)分为浅睡眠和深睡眠（慢波睡眠SWS）特点：大脑皮层高度抑制，生长激素分泌达高峰，此成分与大脑皮层休息和躯体生长发育，消耗物质的补充有关。夜惊、夜游症发生在SWS。慢波睡眠有利于促进生长和体力恢复。快动眼睡眠（rapideyemovementsleep,REMS）特点：眼动活跃、多梦、呼吸快、心率快、血压高、骨骼肌极度松弛等。快波睡眠有利于促进智力发育、学习记忆和精力恢复。目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠，以致影响记忆和学习。特别是巴比妥类，长期应用停药后REMS反跳延长，引起病态焦虑，激惹易怒，多梦，惊恐，呼吸、循环系统反应导致停药困难（被迫重新用药）先非快动眼睡眠→快动眼睡眠（80-120min）(20-30min)4~5个周期分类：一、苯二氮卓类（benzodiazepines,BZ）二、巴比妥类（barbiturates）三、其他类，如水合氯醛，格鲁米特等作用特点：→镇静→催眠→抗惊厥（巴比妥类还可产生麻醉作用）第一节苯二氮卓类药物分类长效类：如地西泮（安定，diazepam）等t1/230~60h中效类：如氯氮卓等t1/25~15h短效类：如三唑仑等t1/22~4h[作用机制]GABAA受体激动，氯离子通道开放，Cl-内流；苯二氮卓类药物为苯二氮卓受体激动剂，苯二氮卓受体激动可促进GABA与GABAA受体的结合速率或减慢解离速率，从而增大GABAA受体-通道的开放频率，但对平均开放时间无影响，Cl-内流增加，膜超极化，产生抑制性突触后电位，从而抑制突触后神经元兴奋。BZ+BZ受体（结合）GABA+GABAA受体（结合）Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）超极化（中枢抑制）Cl-通道苯二氮卓受体GABAA受体巴比妥类药物作用位点GABAA受体-氯离子-苯二氮卓受体复合物模式图突触膜Cl-Cl-Cl-Cl-[药理作用和临床应用]1．抗焦虑1）小于镇静剂量时→改善患者焦虑症状（紧张、忧虑、不安、恐惧等）；是地西泮选择性作用于边缘系统的结果。2）主要用于焦虑症。也可用于神经官能症、神经衰弱以及麻醉前给药等。3）临床常用地西泮（安定）和氯氮卓。2、镇静催眠（首选）1）缩短睡眠诱导时间,延长睡眠持续时间；2）对REMS影响小，不导致停药困难（优点之一）；3）使NREMS的2期延长，4期缩短，可减少夜惊或夜游症（巴比妥类无此效）；4）加大剂量，不引起麻醉；5）产生耐受性、依赖性慢；6）主要用于：①镇静（常用）：麻醉前给药，也常用于心脏电击复律或内镜检查前给药；②失眠：可用短效类—三唑仑3．抗惊厥和抗癫痫1）用于多种原因引起的惊厥。本类药物都有效，其中以地西泮、三唑仑的作用明显。2）治疗癫痫持续状态（首选地西泮）；硝西泮及氯硝西泮对其他类型的癫痫（如小发作）疗效较好。4．中枢性肌松作用1）用于治疗各种原因引起的中枢性肌强直（如脑血管意外、脊髓损伤等中枢性肌强直）。2）也可治疗局部病变所致的肌痉挛（如腰肌劳损等）。[体内过程]1、口服吸收良好,diazepam急救时用i.v。2、蛋白结合率高，diazepam99%，有再分布。3、脂溶性高—通过生物膜屏障。4、肝中代谢：肝功能。5、大多代谢产物，具母体相似活性。[不良反应]1.治疗量：头昏、嗜睡、乏力；大剂量：偶致共济失调；过量：可致昏迷和呼吸抑制，少见。2.孕妇和哺乳妇女忌用；3.久用可产生耐受性，甚至产生停药戒断现象，表现兴奋、焦虑、失眠等。但较巴比妥类发生迟，且轻；4.合用吗啡或其他中枢抑制药、乙醇等可增强本品毒性；5.重症肌无力禁用。（苯二氮卓类药物过量中毒，可以用氟马西尼(安易醒)抢救。）其它苯二氮卓类药名t½(h)主要特点氯氮卓5~15治疗焦虑性或强迫性神（利眠宁）经官能症硝西泮20~31催眠作用显著，抗癫痫（硝基安定）作用强阿普唑仑10~19用于镇静、抗焦虑、抗抑郁三唑仑2~4起效快，时间短主要催眠氯硝西泮23±5对小发作和肌阵挛性癫痫（氯硝安定）疗效好Barbiturates是巴比妥酸的衍生物脲和丙二酸缩合——巴比妥酸，较古老传统镇静催眠药[药理作用]镇静、催眠→抗惊厥→麻醉。[机制]增强GABA中介的Cl-内流→Cl-通道开放时间↑→超级化。第二节巴比妥类barbiturates巴比妥类药物的分类与比较分类药名血浆半衰期（小时）显效时间（分）持续时间（小时）临床应用长效类苯巴比妥(phenobarbital)24～9630～606～8镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫中效类戊巴比妥(pentobarbital)18～4815～303～6催眠、抗惊厥、麻醉前给药异戊巴比妥(amobarbital)2315～303～6催眠、抗惊厥、麻醉前给药短效类司可巴比妥(secobarbital)18～36152～3催眠、麻醉前给药超短效类硫喷妥钠(thiopental)3～6静脉注射后立即0.25诱导麻醉或短时麻醉[药理作用及应用]1.镇静催眠：少用，被苯二氮卓类取代。原因：1）不安全；2）易发生依赖性，戒断症状明显。3）与具有中枢兴奋作用的药物如氨茶碱、麻黄素配物，以消除这些药物引起的失眠副作用；与镇痛药、解热镇痛药配伍以增加疗效。2.抗惊厥和抗癫痫：能解除多种原因引起的惊厥发作,用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态。3.麻醉及麻醉前给药：硫喷妥钠静脉给药用于麻醉及诱导麻醉。（随剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。）[作用机制]①巴比妥类作用于GABAA受体-氯离子通道-苯二氮卓受体复合物，在不加入GABA的条件下，可模拟GABA的作用，直接开放GABAA受体-氯离子通道；可延长氯离子通道的开放时间。使Cl--内流增加，细胞膜超极化，产生中枢抑制。②在镇静催眠剂量，巴比妥类主要选择性地抑制脑干网状结构上行激动系统。③在麻醉浓度抑制电压依赖性Na+通道。[不良反应]1.后遗效应：次晨头晕、困倦、精神不振、嗜睡，精细运动不协调。2.耐受性、依赖性，中毒抑制呼吸中枢可致死。3.肝药酶诱导作用4.偶见过敏反应第三节其他镇静催眠药水合氯醛（10%溶液剂）1.催眠:15min作用，1h达高峰，持续6~8h。不缩短REMS时间，作用温和，醒后清爽，用于顽固性失眠患者。2．抗惊厥：口服或灌肠3．久用可产生耐受性和成瘾性。不良反应:对胃有刺激性甲丙氨酯（眠尔通）：镇静、催眠作用较弱格鲁米特：用于失眠、焦虑主要兴奋延髓呼吸中枢的药物尼可刹米（可拉明）作用温和，安全，常用。[作用]1.直接兴奋延髓呼吸中枢，提高呼吸中枢对CO2的敏感性（主要）。2.增加颈、主动脉体对CO2的敏感性——反射性兴奋呼吸中枢——呼吸加深，加快，换气量↑。3．兴奋血管运动中枢（较弱）[临床用途]各种原因引起的中枢性呼吸抑制：对吗啡致呼吸抑制——效果较好对巴比妥类呼吸抑制——效果差二甲弗林（回苏灵）【作用】1.直接兴奋呼吸中枢。2.比尼可刹米强100倍，复苏率90-95%。3.过量可致抽搐和惊厥。【临床用途】中枢性呼吸抑制（吗啡致呼吸抑制不用，易惊厥）。安全范围小，易惊厥。山梗菜碱(洛贝林）【作用】1.刺激颈、主动脉体化学感受器——反射性兴奋呼吸中枢（对呼吸中枢无直接作用）。2.作用快、弱、短暂，安全，不易致惊厥。【临床用途】新生儿窒息、呼吸衰竭、CO中毒等。贝美格（美解眠）特点：兴奋呼吸迅速、短、较弱，大量也致惊厥。应用：中枢性呼吸抑制（对巴比妥类呼吸抑制效果差）应用注意事项1.用药过量，中枢广泛兴奋——烦躁、震颤、惊厥2.呼吸衰竭应采取综合治疗，呼吸兴奋药起辅助作用，不及人工呼吸，对外周衰竭无效。3.不同药物交替使用，间歇使用，避免单一药物过量中毒。4.过量中毒可用适量地西泮类对抗。1.BenzodiazepineshaveonlyalimitedcapacitytoproduceprofoundandpotentiallyfatalCNSdepression.2.Sedative-hypnoticdrugs,particularlythebenzodiazepines,alsoareusedtoproducesedationandamnesiabeforeorduringdiagnosticoroperativeprocedures,andsome,notablycertainbarbiturates,areusedathighdosestoinduceormaintainsurgicalanesthesia.Afewbarbituratesandbenzodiazepinesareusedasantiepilepticagents,andafewbenzodiazepinesmaybeusedasmusclerelaxants.SummaryTHEEND!