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第35章肾上腺皮质激素类药物ADRENOCORTICOSTEROIDSDepartmentofPharmacologyZunyiMedicalCollogeYuLimei皮质结构及功能：球状带—（盐皮质激素）束状带—（糖皮质激素）网状带—（性激素）肾上腺皮质激素的基本结构——甾体母核①调节机体的主要物质代谢；②调控机体器官的发育和功能；③参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；一、构效关系：特点：1.共同结构为A环有C3的酮基，C4-5的双键，C20的羰基，是保持功能的必需基团；2.糖皮质激素为D环上C17的α羟基和C环的C11有氧对糖代谢影响及抗炎作用明显；3.盐皮质素C17位上无α羟基及C环的C11无氧，主要影响水盐代谢；4.C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性5.C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强；6.C9引入F，C6引入-CH3，抗炎强，H2O，Nacl代谢弱。第一节糖皮质激素Glucocorticosteroids【体内过程】1.口服、注射均可吸收2.氢化可的松进入血液90%与血浆蛋白结合，其中80%与皮质激素转运蛋白结合（corticosteroidbindingglobulin，CBG），仅10%为游离型发挥作用。CBG在肝脏合成，雌激素促进CBG合成，肝、肾病时CBG合成减少3.可的松和泼尼松（prednisone）C11上的氧，在肝脏转化为羟基，生成氢化可的松和泼尼松龙方有活性，严重肝功能不全的病人宜用氢化可的松和泼尼松龙。4.苯巴比妥、苯妥英钠和利福平等诱导肝药酶可加快其分解。分类1、天然类：氢化可的松hydrocortisone可的松cortison2、人工合成类：氧化可的松衍生物。二、作用机制：GCS+GR(胞质中)→复合体→胞核→改变功能蛋白合成→效应锌指ZnZn配体结合区DNA结合区Tau1区HSP90等结合区NCCBG：皮质激素转运球蛋白S：糖皮质激素GR：糖皮质激素受体（αβ）GRE：糖皮质激素受体反应元件nGRE：负性糖皮质激素受体反应元件HSP：热休克蛋白调节作用方式：①直接调节功能蛋白表达：如脂皮素-1，细胞因子，NO、环氧酶-2②允许作用：除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作用。如儿茶酚，ATⅡ③快速作用：如GCS对ACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。【药理作用】1、对代谢的影响（1）糖代谢加速↑糖原异生降低外周组织对G、S的摄取和利用（2）、蛋白质代谢促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解抑制合成影响生长发育、伤口愈合。负氮平衡血糖↑3、脂代谢：促进分解，抑制合成血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加脂肪重新分布。4、水、盐代谢：长期大量用可致水钠潴留抗VD的作用，降低钙的吸收，促进排泄导致低钙、低磷、脱钙。2.允许作用：糖皮质激素本身无直接活性，但可给其他激素产生作用创造条件。3.抗炎作用：强，抑制各种原因所致类症反应。（1）早期：抑制增高血管紧张性，减轻充血，减低毛细血管通透性，抑制WBC浸润及吞噬，减少各种炎性因子释放——减轻渗出、水肿，缓解红、肿、热、痛等症状。（2）后期：抑制毛细血管和成纤维细胞增生，抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉芽组织增生，防止粘连及疤痕形成，减轻后遗症（3）抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。可能导致感染扩散、创面愈合延迟。抗炎机理：1)抑制炎症细胞功能：①抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走②抑制炎症相关细胞因子(TNFα、IL-1，2，6，8等)产生及生物效应；③抑制粘附分子（E-选择素、ICAM-1）及某些趋化因子的表达→抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集；④促进炎症细胞的凋亡。2)抑制炎症介质合成和释放：诱导产生脂皮素(为抑制性蛋白)→→抑制磷酯酶A2活性→↓花生四烯酸生成→↓PG、白三烯类（LTA4——D4）等炎性介质合成抑制环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达→↓相关介质的产生4.抗免疫作用和抗过敏作用作用于免疫过程中多个环节：小剂量抑制细胞免疫；大剂量干扰体液免疫；减少过敏介质释放特点：①抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原；②抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制B细胞转化为浆细胞；③破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外、血液中LC↓5.抗休克抗毒作用：为炎症的一种全身性表现。机理：①↑心血管对儿茶酚的敏感性，↑心肌收缩力↓血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；②稳定溶酶体膜，↓心肌抑制因子的形成。③↑机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒素。↓内毒素对机体的损害。6、其他作用（1）退热作用（2）血液系统：RBC、Hb↑pt，↑纤维蛋白原的浓度N↑(但功能↓)L↓、M、E↓（3）心血管系统：儿茶酚、ATⅡ敏感性↑AS（4）神经系统：CNS兴奋性↑，产生焦虑、抑郁、躁狂等不同表现。↓致癫痫阈值，诱导发作4.消化系统：↑胃酸、胃蛋白酶分泌诱发或加重溃疡5.骨骼、肌肉系统：抑制成骨细胞，↑破骨细胞数量、且功能↑；↓Ca2+的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。6.生长发育：生长迟缓，多方面因素。【临床应用】1.严重感染或炎症：（1）严重感染伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伤寒，败血症等。足量有效的抗菌药+激素一般病毒感染不用，如带状疱疹。但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症状，可考虑应用。（2）防止某些炎症的后遗症：结脑、脑炎、心包炎、风湿性瓣膜病、睾丸炎，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。有角膜溃疡者禁用。2.自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病。（1）自身免疫性疾病：多发性肌皮炎、风湿热、风湿性或类风湿性关节炎，肾病综合征。系统性红斑狼疮，自身免疫性贫血，结节性动脉周围炎等，只缓解症状，采取综合疗法。（2）器官移植排斥反应：合用环孢素A（3）过敏性疾病：荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘和过敏性休克等一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗。3.抗休克：早、短、大量突击应用（1）感染中毒性休克：足量有效抗菌药合用；（2)过敏性：首选Adr；（3）低血容量：补液、输血（4）心源性：针对病因治疗。4.血液病：多用于儿童急淋，对非淋效果差，再障、粒C↓症、血小板减少症，过敏性紫癜等。5.局部应用接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；眼科、呼吸道也可局部应用。6.替代疗法（replacementtherapy）：急、慢性肾上腺皮质功能不全、脑垂体功能减退、肾上腺次全切除术后。【不良反应】1.长期大剂量使用时：（1）医源性皮质功能亢进症：(柯兴式综合征)必要时对症处理，采用低盐、低糖、高蛋白饮食，适量补钾。（2）诱发或加重感染：（3）诱发或加重溃疡，严重时可致出血或穿孔（4）诱发胰腺炎或脂肪肝。（5）引起高血压和动脉粥样硬化（6）诱发精神失常或癫痫。（7）骨质疏松、肌萎缩、伤口愈合迟缓，自发性骨折；延缓生长发育、胎儿畸形。2.停药反应（1）肾上腺皮质功能不全（2）反跳现象逐渐减量，缓慢停药。【禁忌症】活动性溃疡，胃肠吻合术后，角膜溃疡，高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进症，抗菌药不能控制的感染（水痘、麻疹、霉菌感染等。【用法和用量】1.大剂量冲击疗法：用于急性、重危病情的抢救1g1g/日，疗程3-5天。2.一般剂量长期疗法：自身免疫性疾病等10-30mg泼尼松/day、达效后用最小量维持(1)顿服法：一日量一次清晨服用。与内源性分泌昼夜节律吻合，↓对内源性分泌功能的抑制作用(2)隔日疗法：将两日量清晨一次服用。3.小剂量替代疗法：肾上腺皮质功能不全(Addicson’s)、垂体功能减退，肾上腺次全术后等。补充体内不足,早晨给每日总量的2/3，下午给1/3,应激状况时应增加剂量。10-20mghydrocotisone/日第二节盐皮质激素醛固酮（aldosterone）和去氧皮质酮1.调节水、电解质代谢2.与氢化可的松一起用于替代疗法治疗慢性皮质功能减退。第三节促皮质激素及皮质激素抑制药AdrenocorticotropicHormone（ACTH）andCorticalHormoneAntagonists一、促皮质激素（ACTH）应用：1.防皮质功能不全。2.诊断腺垂体一皮质功能水平二、皮质激素抑制药米托坦（Mitotane）1.选择性作用于束状带及网状带，使其萎缩、坏死2.用于不可切除的皮质癌、切除复发癌及术后的辅助治疗美替拉酮抑制11β–羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松