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第40章大环内酯类(macrolides)林可霉素类(lincomycin)多肽类抗生素(polypeptideantibiotics)PharmacologyPharmacology第一节大环内酯类抗生素大环内酯类：由一个多元碳的大环内酯及一个或多个脱氧糖组成。大环内酯类抗生素按化学结构分为：1、14元大环内酯类：包括红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等。2、15元大环内酯类：包括阿奇霉素。3、16元大环内酯类：包括麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素等。常用药：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素肽链延长移位酶大环内酯类(-)Pharmacology一、抗菌作用机制与细菌核糖体50S亚基结合，抑制蛋白质合成。二、耐药机制细菌对大环内酯类抗生素产生耐药的方式主要有以下几种：1、产生灭活酶（酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶等）2、靶位结构改变(结合部位甲基化)3、摄入减少和外排增多三、药代动力学1、吸收红霉素不耐酸，易被破坏，口服吸收少。2、分布大环内酯类能广泛分布于除脑脊液以外的各种体液和组织。Pharmacology3、代谢红霉素主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素P450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。4、排泄红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分布在胆汁中，部分药物经肠肝循环被重吸收。Pharmacology从链霉菌培养液中提得。红霉素（erythromycin）药动学特点：口服可吸收，但不耐酸，生物利用度低可制成肠溶片，可静滴（乳糖酸红霉素）。[抗菌作用]1.抗G+菌强（金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌）2.抗G-菌：如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳鲍特菌、布氏杆菌及军团菌高度敏感。Pharmacology3.对肺炎支原体、衣原体、螺旋体、立克次体有效。【机制】与细菌核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成。【应用】抗G+菌的疗效不如青霉素，主要用于：1.耐青霉素的金葡菌感染及对青霉素过敏者。2.首选治疗：白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎、弯曲杆菌败血症、军团菌病。3.可替代青霉素治疗炭疽、气性坏疽、梅毒、放线菌病Pharmacology4.大叶性肺炎、溶血性链球菌引起的扁桃体炎、猩红热、丹毒、中耳炎、鼻窦炎。克拉霉素特点：⑴口服吸收较红霉素好，血药浓度高；⑵抗G+菌、军团菌、肺炎支原体最强；⑶抗沙眼衣原体、流感杆菌、厌氧菌强于红霉素；⑷主要用于呼吸、生殖泌尿道、软组织感染。Pharmacology阿齐霉素⑴抗菌相似红霉素，抗G+菌（金葡菌、肺炎球菌、链球菌）相当、或略低于红霉素。对G-菌强于红霉素。（2）抗肺炎支原体最强（同类药）。（3）主要治疗呼吸道和软组织感染。Pharmacology第二节林可霉素类林可霉素（洁霉素）：链霉菌变种液中提得。克林霉素（氯林可霉素、氯洁霉素）：是林可霉素的半合成品，抗菌强，毒性低，常用。1、抗G+菌强（肺炎球菌、链球菌、金葡菌），对G-菌效差。2、对多数厌氧菌有效。[特点]：二药抗菌谱、机制相同：Pharmacology3.作用机制与大环内酯类相同，作用于核糖体50s亚基上。4.金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎为首选。5.厌氧菌感染：脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌、放线杆菌等引起的口腔、腹腔和妇科感染。6.治疗G+菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等。7.可引起胃肠道反应，一般反应轻微，表现为胃纳差，恶心、呕吐、胃部不适和腹泻，但也有出现严重的假膜性肠炎者，多见于林可霉素。肽链延长移位酶林可霉素类(-)Pharmacology第三节多肽类抗生素一、万古霉素类万古霉素：链霉菌中产生的糖肽类抗生素去甲万古霉素：少一甲基，抗菌略强万古霉素［抗菌作用及机制］本类药对G+菌产生强大杀菌作用，尤其是MRSA和MRSE。与细胞壁前体肽聚糖结合、阻断细胞壁合成，造成细胞壁缺陷而杀灭细菌。转肽酶万古霉素b-内酰胺类[甘]5G丙谷赖丙M[甘]5G丙谷赖丙M[甘]5G丙谷赖丙M[甘]5G丙谷赖丙M(-)(-)Pharmacology［耐药性］可诱导耐药菌株产生一种能修饰细胞壁前体肽聚糖的酶，使其不能与前体肽聚糖结合而产生耐药性。［体内过程］口服难吸收，绝大部分经粪便排泄，肌内注射可致局部剧痛和组织坏死，只能静脉给药。分布到各组织和体液，可透过胎盘，但难透过血脑屏障和血眼屏障，炎症时透入增多，可达有效水平。Pharmacology［临床应用］1.仅用于严重革兰阳性菌感染，特别是MRSA、MRSE和肠球菌属所致感染，如败血症、心内膜炎、骨髓炎、呼吸道感染等。2.可用于对β-内酰胺类过敏的患者。3.口服给药用于治疗伪膜性结肠炎和消化道感染。［不良反应］1、耳毒性2、肾毒性3、过敏反应4、其他Pharmacology二、多粘菌素类多粘菌素B、粘菌素（多粘菌素E，抗敌素）从多粘菌培养液中提取的多肽抗生素，二药抗菌作用相似，毒性大，局部给药。【抗菌作用】⑴抗G-杆菌强大，尤其绿脓杆菌；但对变形杆菌无效。⑵对阴性球菌、G+菌、真菌无效【机制】多粘菌素类具有游离氨基（带正电）与细菌细胞膜磷脂磷酸根（带负电）结合，破坏细胞膜，杀菌。Pharmacology【应用】⑴曾用于严重的绿脓杆菌、G-杆菌耐其他药物的严重感染，多以被其他药物取代。⑵主要用于局部感染。毒性大：肾毒性、神经毒性、神经肌肉阻滞等。三、杆菌肽类杆菌肽：从枯草杆菌中提取的多肽抗生素。抗菌谱：相似青霉素，抗G+菌（耐药金葡菌、链球菌等）强大。Pharmacology耐药性：不易产生耐药性，与其他药无交叉耐药。应用：口服不吸收，毒性大，仅局部用于G+菌感染（疖、痈、溃疡等）复习思考题1.属于大环内酯类抗生素的药物及其共同特点有哪些？2.林可霉素类抗生素的特点有哪些？