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第41章氨基糖苷类抗生素aminoglycosides来源：链霉菌或小单孢菌培养液中提取或以天然品为原料半合成制取而得的一类水溶性较强的碱性抗生素天然氨基糖苷类链霉素(streptomycin)庆大霉素(gentamicin)卡那霉素(kanamycin)妥布霉素(tobramycin)西索米星(sisomicin)新霉素(neomycin)小诺米星(micronomicin)大观霉素(spectinomycin)半合成氨基糖苷类阿米卡星(amikacin)奈替米星(netilmicin)体内过程1、吸收口服很难吸收，多采用肌内注射，吸收快而完全。2、分布主要分布在细胞外液，如胸、腹腔液、心包液等。组织与细胞内药物含量较低，但在肾皮质及内耳的外淋巴液中浓度高。不易透过血脑屏障，但能通过胎盘进入胎儿体内3、代谢与排泄氨基糖苷类抗生素在体内并不代谢。主要以原形经肾小球滤过。但奈替米星可在肾小管重吸收。aminoglycosides一、抗菌作用1、各种需氧G-杆菌：大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯杆菌属、肠杆菌属、志贺菌属和枸橼酸杆菌属；2、对沙门菌属、沙雷菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属和嗜血杆菌属也有一定抗菌作用；3、对MRSA和MRSE也有较好抗菌活性。4、抗菌谱基本相同，链霉素、卡那霉素还对结核分枝杆菌有效。52023/3/91.抗菌作用机制相同：抑制细菌蛋白质合成，还能破坏细菌胞浆膜的完整性。机制（1）起始阶段，抑制70S始动复合物的形成。（2）选择性地与30S亚基上靶蛋白结合（如P10），使mRNA上的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成。aminoglycosides（3）阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放并阻止70S核蛋白体的解离，最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。（4）通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜缺损致使胞膜的通透性增加，细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏，从而导致细菌死亡。aminoglycosides1、产生钝化酶：乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶2、膜通透性改变3、靶位的修饰：细菌核糖体30s亚基靶蛋白上S12蛋白质中一个氨基酸被替代，致使对药物的亲和力降低二、耐药机制aminoglycosides四、临床应用1.用于敏感需氧G-菌所致的全身感染。如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。aminoglycosides2.合用广谱青霉素、第三代头孢菌素或氟喹诺酮类等药用于败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染。3.利用该药口服不吸收的特点，可以治疗消化道感染，肠道术前准备、肝昏迷用药。4.制成外用软膏或眼膏或冲洗液治疗局部感染。此外，链霉素、卡那霉素可作为结核治疗药物。aminoglycosidesaminoglycosides五、不良反应1、耳毒性A、前庭神经损伤。头昏、视力减弱、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调。发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞阿米卡星≥庆大霉素≥妥布霉素＞奈替米星。B、耳蜗听神经损伤耳鸣、听力减退和永久性耳聋aminoglycosides发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉素。2.肾毒性：药物经肾排泄，主要损害近曲小管上皮细胞,一般不影响肾小球,肾皮质浓度高，出现蛋白尿、血尿、肾衰。新霉素＞卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞奈替米星＞链霉素。3、神经肌肉麻痹机制：Ach释放需Ca2+，氨基苷与突触前膜钙结合部位结合，抑制Ach释放,阻滞神经肌肉传导,表现为心肌抑制,肌肉松弛，血压下降aminoglycosides新霉素＞链霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素。4、过敏反应药疹、药热、嗜酸粒细胞增多，偶见休克，链霉素仅次于青霉素。抢救：肌注肾上腺素，静注葡萄糖酸钙。aminoglycosides链霉素1944年用于临床，水溶液稳定，保存一周。1.对结核菌敏感，用于各种结核病。2.鼠疫、兔热病（首选）3.肠球菌、链球菌引起的心内膜炎（与青霉素合用为首选治疗）aminoglycosides庆大霉素抗菌作用强，常首选治疗常见G-菌感染。1、广泛用于G-菌感染，常首选。2、抗绿脓杆菌有效，常合用梭苄西林，不混同静滴。3、常合用梭苄西林、头孢类治疗病因不明的G-菌混合感染。4、口服用于肠道感染及肠道手术前给药。aminoglycosides卡那霉素抗菌相似链霉素，对绿脓杆菌无效，抗结核有效（次选）1.用于G-菌感染，毒性和耐药常见，已被庆大霉素等取代。2.常见耳毒性、肾毒性Pharmacology妥布霉素抗绿脓杆菌作用庆大霉素（为庆大的2-4倍）用于各种严重G-菌感染，但一般不做首选。阿米卡星（丁胺卡那霉素）卡那霉素衍生物，氨基苷中抗菌谱最广。1、抗绿脓杆菌强于庆大霉素。2、对钝化酶稳定，用于耐庆大、卡那感染。3、合用梭苄西林、或头孢类治疗粒细胞减少、其他免疫缺陷患者的感染，效果好。复习思考题1.氨基糖苷类抗生素常用的药物及其共同特性有哪些？2.链霉素、庆大霉素的临床应用有哪些？