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第47章抗恶性肿瘤药antineoplasticgrugsAntineoplasticdrugsAntineoplasticdrugs目前还无理想的防治办法。主要方法：手术、放疗、化疗、生物治疗。化疗药对癌C选择性低、毒性大。Antineoplasticdrugs第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础一、抗恶性肿瘤药的分类（一）根据药物化学结构和来源1、烷化剂氮介类、甲烷磺酸酯类等。2、抗代谢药叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。3、抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素、丝裂酶素、放线菌素类等。4、抗肿瘤植物药长春碱类、喜树碱类等。5、激素肾上腺皮质激素、雄激素等激素及拮抗药。6、杂类铂类配合物和酶等。Antineoplasticdrugs（二）根据抗肿瘤作用的生化机制1、干扰核酸生物合成的药物2、直接影响DNA结构和功能的药物3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物4、干扰蛋白合成与功能的药物5、影响激素平衡的药物6、其他Antineoplasticdrugs（三）、根据药物作用的周期或相对特异性1、细胞周期非特异性药物如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物等。2、细胞周期（时相）特异性药物如抗代谢药，长春碱类药物等。二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制Antineoplasticdrugs(一)抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度看，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。Antineoplasticdrugs两类肿瘤细胞群生长比率（growthfraction，GF）：肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比。肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群（G0期）。细胞增殖周期——细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间。分为四期G1（DNA合成前期）M（有丝分裂期）G2（DNA合成后期）S（DNA合成期）Antineoplasticdrugs2.非增殖细胞群静止（G0）期细胞（复发的根源）无增殖力或已分化的细胞死亡细胞1.增殖细胞群：按指数分裂繁殖，对药物敏感（增长快的肿瘤GF值大接近于1，对药物最敏感、疗效好，GF值小的肿瘤，对药物不敏感，疗效差。）AntineoplasticdrugsAntineoplasticdrugs周期非特异性药物：作用于增殖C群各期细胞，烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、博莱霉素。周期特异性药物：仅对增殖周期中某一期有较强作用。作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的药物：长春碱、长春新碱作用于G2期和M期的药物：紫杉醇AntineoplasticdrugsAntineoplasticdrugs（二）抗肿瘤作用的生化机制三、耐药性机制化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现象称耐药性。是肿瘤化疗失败的主要原因，亦是肿瘤化疗急需解决的难题。天然耐药性：对药物一开始就不敏感的现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。Antineoplasticdrugs获得性耐药性：有的肿瘤细胞对原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。最突出、最常见的耐药性是多药耐药性或称多向耐药性。多向耐药性：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。Antineoplasticdrugs根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，不但可以提高疗效、降低毒性，而且可以延缓耐药性的产生。某些肿瘤耐药性逆转剂如维拉帕米、环孢素对减缓耐药性可能有一定作用。Antineoplasticdrugs多药耐药性的共同特点：①一般是亲脂性药物，分子量在300——900Da之间；②药物进入细胞是通过被动扩散；③药物在耐药细胞中的积聚比敏感细胞少，结果细胞内的药物浓度不足而未能导致细胞毒作用；④耐药细胞膜上多出现P-糖蛋白（P-glucoprotein,P-gp）的跨膜蛋白。P-gp依赖ATP介导药物转运，降低细胞内药物浓度，又称药物外排泵。Antineoplasticdrugs第二节常用的抗恶性肿瘤药物一、干扰核酸生物合成的药物此类药物主要作用于S期，是细胞周期特异性药物。（一）二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)称抗代谢药，结构与正常代谢物类似，干扰核酸合成。甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，能干扰DNA和蛋白质的合成。Antineoplasticdrugs用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。成骨肉瘤等有良效。鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防和缓解症状。不良反应较多。消化道反应如口腔炎、胃炎、腹泻、便血；骨髓抑制；长期大量用药可致肝肾损害；妊娠早期用药可致畸胎、死胎。Antineoplasticdrugs（二）胸苷酸合成酶抑制药5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）【药动学】口服吸收不规则，需静脉给药；肝和肿瘤组织中分布高；主要在肝代谢灭活；CO2由呼气和尿排出。【作用机制】1.在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化为脱氧胸苷酸，从而影响DNA的合成；Antineoplasticdrugs2.5-氟尿嘧在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢产物掺入RNA中，干扰蛋白合成。【临床应用】1.对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；2.对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤等也有效。【不良反应】主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。Antineoplasticdrugs6-巯基嘌呤【药理作用】在体内酶催化变成硫代肌苷酸后阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢、阻碍核酸合成，对S期细胞最为显著，对G1期细胞有延缓作用。【临床应用】急性淋巴性白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有一定疗效。【不良反应】多见骨髓抑制和消化道黏膜损害；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。（三）嘌呤核苷酸互变抑制药Antineoplasticdrugs（四）核苷酸还原酶抑制药羟基脲（HU）【药理作用】抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。选择性作用于S期细胞。【临床应用】对慢性粒细胞白血病有效，对黑色素瘤有暂时缓解作用。【不良反应】主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。可致畸胎。Antineoplasticdrugs（五）DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷【药理作用】体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。S期细胞对之最敏感，属周期特异性药物。【临床应用】成人急性粒细胞或单核细胞白血病。【不良反应】骨髓抑制、胃肠反应，静脉注射可致静脉炎，对肝功有一定影响。Antineoplasticdrugs二、直接影响DNA结构与功能的药物（一）烷化剂定义：分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，以其本身的烷基取代这些基团的氢原子而起烷化作用。Antineoplasticdrugs氮介【药动学】局部刺激性强，必须静脉给药.【临床应用】与丙卡巴肼或泼尼松合用于何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤，尤其是纵隔压迫症状明显的的恶性淋巴瘤病人。【不良反应】胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、黄疸、月经失调、耳鸣、听力丧失、男性不育及药疹等。Antineoplasticdrugs环磷酰胺（Cyclophosphamide,CTX）–代谢活化CTX醛磷酰胺磷酰胺氮芥DNA烷化交叉联结p450肝微粒体酶（氧化裂环）水解（癌组织内）作用与用途：抗癌作用强、抗癌谱广，对多种肿瘤有效。恶性淋巴溜（疗效显著）多发性骨髓溜、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌有效Antineoplasticdrugs噻替哌Thio-TEPA特点：选择性高抗癌谱广主要用于乳腺癌、巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤和膀胱瘤主要不良反应为骨髓抑制。Antineoplasticdrugs马利兰（白消安）（Myleran,buzulfan）特点：主要用于慢性粒细胞性白血病对急性白血病无效对其他肿瘤作用不明显对骨髓有抑制作用Antineoplasticdrugs(二)破坏DNA的铂类配合物顺铂（DDP、顺氯氨铂）二价含伯复合物，能破坏DNA结构。属周期非特异性药物。顺铂抗瘤谱广。对睾丸肿瘤与BLM及VLB联合化疗，可以根治；对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反应有消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性，大剂量或持久用药可引起严重而持久的肾毒性。Antineoplasticdrugs卡铂为第二代铂类配合物，作用机制与顺铂相似，但抗恶性肿瘤作用较强，毒性较低。主要用于小细胞肺癌、头颈部磷癌、卵巢癌和睾丸肿瘤等。主要不良反应是骨髓抑制。Antineoplasticdrugs（三）破坏DNA的抗生素丝裂霉素C结构中含烷化基团，能抑制DNA复制。【临床应用】抗癌谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。【不良反应】明显而持久的骨髓抑制，其次为消化道反应。注射局部刺激性较大。Antineoplasticdrugs博来霉素（平阳霉素、争光霉素）属周期非特异性药，作用于G2、M期，能与铜或铁离子络合，产生氧自由基，使DNA断裂，抑制复制。对磷状上皮癌（口腔、头颈部、皮肤、外阴）疗效较好，对食管、肺、宫颈鳞癌也有效。[不良反应]：发热、脱发，肺部反应重，如干咳、肺纤维化。Antineoplasticdrugs（四）拓扑异构酶抑制剂喜树碱类【药理作用】作用于DNA拓扑异构酶I，干扰DNA结构与功能。属周期非特异性药物。【临床应用】对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病等有一定疗效，对大肠癌、膀胱癌、肝癌亦有一定疗效。【不良反应】较大，主要有泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制及脱发等。Antineoplasticdrugs三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物放线菌素D（更生霉素）【药理作用】嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA特别是mRNA的合成，从而妨碍蛋白质合成而抑制肿瘤细胞生长。【临床应用】抗瘤谱较窄。对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤疗效较好。【不良反应】消化道反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等。Antineoplasticdrugs多柔比星，又称阿霉素作用：•抗癌谱较广•主要用于急性白血病和淋巴瘤•实体瘤：乳癌、肺癌、骨肉瘤（显效）•子宫内膜、睾丸、前列腺、子宫颈、头颈部癌（有效）不良反应：骨髓抑制心脏毒性较柔红霉素轻Antineoplasticdrugs四、抑制蛋白质合成与功能的药物1．微管蛋白抑制药长春碱类【药理作用】与微管蛋白结合，抑制微管聚合，从而使纺锤丝不能形成，细胞有丝分裂停止于中期。作作用于M期。【临床应用】主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。【不良反应】引起骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。Antineoplasticdrugs2．干扰核蛋白体功能的药物三尖杉生物碱类【药理作用】抑制蛋白质合成的起始阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无抑制作用。【临床应用】对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病及慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤也有效。【不良反应】骨髓抑制、消化道反应、脱发。偶有心毒性。Antineoplasticdrugs3．影响氨基酸转运的药物L-门冬酰胺酶主要用于急性淋巴细胞白血病。五、激素类乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、巢癌、睾丸癌均与相应激素失调有关，故用激素或拮抗药，改变