第二章药物代谢动力学药物代谢动力学(药动学):指药物的体内过程,研究药物的吸收、分布、代谢和排泄,血药浓度随时间而变化的规律。常用数学公式和图解表示。第一节药物分子的跨膜转运药物的吸收、分布、排泄需要通过各种生物膜。生物膜基本结构:液态脂质双分子结构脂溶性物质容易通过功能蛋白质(载体、酶、受体)膜孔转运小分子物质转运方式1.被动转运:不耗能,顺浓度差(高→低)转运。(1)简单扩散:称脂溶性扩散,高浓度→低浓度,转运数度取决膜二侧浓度差、脂溶性、极性、分子量。药物属弱酸、弱减性,以离子、非离子型存在,非离子型易转运,解离程度取决药物的pKa(解离常数的负对数),并受pH的影响。弱酸性药物:解离方程式HA===H++A-Ka(解离常数)=〔H+〕〔A-〕/〔HA〕(两侧取负对数)-logKa=-log〔H+〕--log〔A-〕/〔HA〕pKa=pH-log〔A-〕/〔HA〕(以指数表示)10pH-pKa=A-(离子型)/HA(非离子型)当pH=pKa(100=1),解离型=非解离型既pKa=药物解离一半时的pH值。药物的pKa是不变的,pH的变化明显影响药物的解离。苯巴比妥(弱酸性),pKa=7.4,在胃中的吸收。血浆(pH=7.4)胃粘膜胃液(pH=1.4)HAHA‖‖A-A-++H+H+结论:弱酸性药物在酸性环境中,解离少,易吸收;″″″在碱性″,″多,难吸收;弱碱性药物在酸性环境中,解离多,难吸收;″″″在碱性″,″少,易吸收;2.主动转运:通过细胞膜上的载体,逆浓度差转运,耗能,可发生竞争性抑制(丙磺舒抑制青霉素的排泄)。第二节药物的体内过程一、吸收吸收:药物经给药部位进入血循环。1.胃肠道给药口服:经胃肠道粘膜,主要由小肠被动吸收。(1)胃内pH=0.9--1.5;小肠内5--8,多数药物都可吸收。(2)小肠比胃吸收面积大;小肠血流丰富蠕动较快。首过消除(效应):口服给药,药物经过肠粘膜和肝脏被代谢灭活,进入血循环药量减少。硝酸甘油、首过消除显著。舌下给药可避免首过消除,吸收较快。直肠给药:避免首过消除,吸收快,不方便。2.注射给药(胃肠道外给药)静脉注射(iv):给药量准确,起效迅速。肌肉注射(im):经毛细血管壁吸收,比皮下注射吸收快。皮下注射(ih):刺激性大的药物不宜使用。3.呼吸道吸入给药:气体、挥发性药物(乙醚)经肺泡吸收迅速;10μm直径微粒可沉积于支气管,如抗哮喘药。4.经皮给药:脂溶性药物可通过,如硝酸甘油、硝本地平贴皮剂等。二、分布分布:指药物吸收后的去向,多数药物的分布不均匀。1.药物与血浆蛋白的结合。有两种形式:游离型:分子量小,容易被细胞膜转运,有药理活性。结合型:分子量大,不易被细胞膜转运,暂无活性(流动储库)。竞争性结合:药物与血浆蛋白结合的特异性低,两药可发生竞争与蛋白结合而置换现象。如:双香豆素结合率99%,当被保泰松竞争置换而下降1%,效应增强1倍,可致中毒出血。磺胺竞争置换胆红素与血浆蛋白结合,引起新生儿核黄疸症。慢型肾病、肝病致血浆蛋白↓易中毒。2.局部器官血流量药物首先到达血流丰富的器官,再分布到血运少的组织,如硫喷妥钠先进入脑组织(迅速麻醉),再分布到脂肪(作用消除)。3.药物与组织的亲和力如甲状腺主动摄,碘的浓度远高于血浆。4.体内屏障(1)血脑屏障:血--脑;血--脑脊液;脑脊液-脑三部分组成。脑毛细血管内皮细胞紧密连接,通透性低,系脑自我保护机制。能进入血脑屏障可产生中枢作用。(2)胎盘屏障:是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障,联系母体与胎儿间的代谢。通透性与一般毛细血管相似,药物容易通过。三、代谢药物代谢,是药物在体内发生的化学变化。主要在肝脏,代谢后利于排泄,代谢和排泄总称消除。1.代谢的意义水溶性高的药物多以原形经肾脏排泄,脂溶性药物需肝脏代谢,增加水溶性利于排泄。代谢后的结果:(1)药物活性减弱(灭活):多数药物如此,称为“解毒”。(2)形成活性药物:环磷酰胺经肝脏转化为醛磷酰胺具有抗癌活性。(3)毒性增强:异烟肼的代谢物乙酰肼,具有肝脏毒性。2.代谢的方式分为两步第一步:氧化、还原、水解等反应。多数药物经过上述反应后,药理活性↓第二步:结合原形药或代谢物,结构上的羟基、羧基、氨基等,与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸等结合,药理活性↓水溶性↑促进排泄。3代谢的场所及酶系药物可在许多组织进行转化,最主要是肝脏。(1)专一性酶:胆碱酯酶、单胺氧化酶等。(2)肝微粒体药物代谢酶系(肝药酶):存在于肝细胞平滑内质网内,主要的酶是细胞色素P450(与CO2结合,光谱主峰在450nm)、还原型辅酶Ⅱ等,催化药物氧化。特点:(1)选择性低,催化多种药物。(2)变异性大,疾病、遗传等致个体差异大。(3)易受外环境影响。肝药酶诱导剂:诱导肝药酶的活性,加速自身或其他药物的代谢。如苯巴比妥诱导双香豆素代谢,使双香豆素抗凝作用↓肝药酶抑制剂:抑制肝药酶,减弱或减慢其他药物的代谢。如普萘洛尔抑制利多卡因代谢,麻醉毒性↑四、排泄1.肾脏排泄:是药物排泄的主要途径。(1)肾小球滤过:小分子药物或代谢物可经滤过排泄。(2)肾小管分泌:青霉素经分泌排泄。竞争性分泌排泄:如丙磺舒使青霉素浓度↑。(3)重吸收:脂溶性高的药物可被重吸收,作用时间↑,如强力霉素。尿液pH值影响药物的解离,解离型易排,碱化尿液,苯巴比妥排泄↑,解除中毒。2.胆汁排泄:药物经肝脏转化随胆汁。肝肠循环:有些药物与葡萄糖醛酸结合经胆汁排泄,在小肠水解出游离药物重吸收。3.其他排泄途径:有些药物也可通过呼吸道,汗液,唾液,乳汁等排泄。第三节房室模型房室模型药物在体内不同部位的转运不同,将人体设为若干房室组成的系统(非特定的解剖部位)。一室模型:药物转运速率快,迅速在体内均一分布,达到平衡(图)。二室模型:药物在不同组织转运速率不同,分为二室。中央室---血浆及血运丰富的肝、脑、心、肾周边室---血运少,皮肤、脂肪、骨等。第四节药物消除动力学公式:dC/dt=-KCnC:血药浓度t:时间K:消除速率常数(h-1),单位时间内消除的百分率。n=0(零级动力学消除);n=1(一级动力学消除)(1)一级动力学消除dC/dt=-KeC(积分后得)Ct=C0e-KetC0:初始浓度e:自然对数的底(二侧取自然对数)lnCt/C0=-Ket当Ct/C0=1/2,t=t1/2ln1/2=-Ket1/2(整理后)t1/2=0.693/Ke一级动力学消除的特点(1)恒比消除,单位时间内按固定百分率消除.(2)t1/2不变,(不受给药量,方法影响)。(3)一次给药后,经过5个t1/2药物可消除96.9%。At=A0e-Ket因为Ke=0.693/t;t=n个t1/2At=A0e-0.693n=A0(1/2)nAt=3%(4)间隔t1/2给药,经5个t1/2体内达稳态血药浓度。药物t1/2与其在体内累积排泄量t1/2数累积排泄量150%275%384.5%493.8%596.9%(2)零级动力学消除dC/dt=-KCnn=0dC/dt=-K(积分整理后)Ct=C0-KtCt=C0/2时t1/2=0.5C0/K特点(1)其t1/2不固定,随C0的下降而降低.(2)体内药量过大,药物以最大能力,恒量消除.第五节体内药量的药量-时间关系时量关系(曲线):血药浓度随时间而变化的规律。包括潜伏期、持续期、残存期。ccMTCAMECBCt时量曲线图药物的三种剂型第六节药物代谢动力学重要参数1.生物利用度(bioavailability,F):指经血管外给药首过消除后,进入体循环的药量和速度。F=口服等吸收的药量/给药剂量×100%F=AUCpo/AUCiv×100%(绝对生物利用度)F=AUC(待测药)/AUC(标准药)×100%(相对生物利用度)AUC(areaunderthecurve,AUC):浓度--时间曲线下的面积(图3-4、5)生物利用度受原料药颗粒大小,结晶型填充剂,赋形剂,工艺等的影响,同一药物,差异数倍。2.表观分布容积(Vd):指药物在体内达到动态平衡时,体内的全部药量(D)按血浆药物浓度计算(C),理论上占有的容积。Vd仅是理论值,可推测药物体内分布的大体情况。Vd=F.体内药物总量(D)/血药浓度(C)血浆容量≈0.05L/Kg;细胞外液≈0.21L/Kg;总液体量≈0.55L/Kg;肝素Vd=0.058L/Kg,分布限于血浆庆大霉素=0.25L/Kg分布细胞外氯喹=185L/Kg蓄积于某组织3.血浆半衰期(t1/2):血药浓度下降一半需要的时间.4.血浆清除率(CL):单位时间内(肝、肾等)清除多少容积血浆中的药物(L/h)。5.连续多次给药的血药浓度变化:稳态血药浓度(Css):多次给药后,逐渐达到给药量与消除量平衡。(1)恒定间隔给药:经过5个t1/2达稳态血药浓度。(2)恒速静脉点滴:血药浓度无明显波动。(3)负荷剂量:给予负荷剂量可立即达有效血药浓度。Ass=CssVd=RA/Ke=RA/0.693/t1/2=1.44t1/2RA第七节药物剂量的设计和优化静滴给药,可将第一个t1/2静滴量的1.44倍在静滴时推注,能立即达到并维持Css(4)间隔t1/2给药,首剂加倍可达Css。Ass=Dm+Asse-KetDm:维持剂量Asse-Ket:残留剂量Dm=Ass-Asse-Ket=Ass(1-e-Ket)D1=Dm/1-e-Kett:按间隔t1/2给药D1=Dm/1-e-0.693=D/0.5=2D2c1123456t1/2静滴浓度波动小;肌注浓度波动大;剂量小浓度。时间安排:3学时重点内容:⑴首过消除、生物利用度、肝药酶诱导剂与抑制剂、半衰期、一级与零级消除动力学概念及含义。⑵掌握结论:弱酸性药物在酸性环境中,解离少,易吸收;在碱性酸性环境中,解离多,难吸收;弱碱性药物在酸性环境中,解离多,难吸收;弱碱性药物在碱性碱性环境中,解离少,易吸收;难点内容:一级与零级消除动力学消除,需结合实验方法和数学公式讲解。作业思考题:用具体药物举例说明首过消除、生物利用度;用肝药酶诱导剂与抑制剂说明药物之间的相互作用;用药物跨膜转运解释巴比妥中毒的解救。