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1第22章抗心律失常药正常传导：窦房结→结区→房室结→希蒲氏纤维心律失常分类：慢速型：起搏慢、传导慢—阿托品、异丙上腺素治疗。快速型：心率快、节律快，如早搏、心动过速等——抗心律失常药治疗第一节心律失常的电生理学基础一、正常心肌电生理1．膜电位：静息电位（内负外正，极化状态）动作电位：离子内流，去极—复极0相：Na+、Ca++内流，去极1相：K+外流，快速复极相2相：缓慢Ca++内流，少量Na+内流，K+外流3相：K+外流4相：静息电位，自律细胞，舒张期自动去极2．细胞分类：快反应细胞：心工作肌、传导细胞，Na+内流启动，膜电位大，去极及传导快。慢反应细胞：窦房结、房室结，Ca++内流启动,电位小，去极慢，传导慢。细胞受损（缺血）：跨膜K+浓度差↓膜电位↓快通道失活，快→慢反应细胞，舒张电位接近阈电位，自律性↑。3．膜反应性和传导速度传导速度取决0相膜电位的大小,膜电位大—传导快；膜电位小—传导慢24．有效不应期（ERP）复极至-60mV前，对刺激不产生扩布传导（Na+通道失活）5．自律性：细胞自动发放节律兴奋性的能力，取决4相去极速度。去极速度快（坡度大）——自律性高去极速度慢（坡度小）——自律性低第二节心律失常电生理机制（一）冲动形成异常1．自律性异常（1）正位起搏点异常—窦性心动过缓（过速）（2）异位起搏点①4相去极速度↑—自律性↑（心律失常）②最大舒张电位负值↓—接近阈电位—自律性↑2．后去极和触发活动后除极：继0相除极后的震荡除极，频率快，振幅小，引起触发激动。早后除极：发生在2、3相，Ca++内流↑引起，复极过长易发生。晚后除极：发生在4相，Ca++内流诱发Na+内流所致。（二）冲动传导异常1．单纯传导障碍：传导减慢，可致传导阻滞2．折返激动：是指冲动沿曲折环型通路再次激动起源部位，是心律失常的基础。【解剖环路】①窦房结附近—形成房颤、房扑；3②房室结附近，侧支返回心房—预激综合征；③蒲氏纤维穿入心内膜→伸向心外膜；【功能性环路】单向传导阻滞，加缓慢传导。第三节抗心律失常药的电生理基础（一）降低自律性①增大舒张电位（促K+外流），远离阈电位。②上移阈电位③抑制4相Na+、Ca++内流，自律性↓（二）抑制后除极：钙拮抗药阻滞Ca++内流，抑制晚后除极。（三）改变传导、终止折返激动(1)改善传导，取消单向传导阻滞（苯妥英钠）(2)减慢传导，变单向→双向阻滞（奎尼丁）（四）延长有效不应期（ERP），终止折返药物改变“动作电位时程”（APD），也改变ERP.（1）延长ERPAPD：ERP绝对延长（奎尼丁）（2）缩短APDERP：ERP相对延长（利多卡因）（3）相邻细胞不均一的ERP→均一化。【药物分类】I类药:钠通道阻滞药IA类:中等(30%)抑制Vmax,减慢传导，抑制复极，如奎尼丁。IB类:轻度抑制（10%）Vmax,加速复极，如利多卡因。IC类:显著阻滞（50%）Vmax,明显减慢传导，对复极影响小，如氟卡尼、4普罗帕酮等Ⅱ类药:ß受体阻断药，普萘洛尔、美多洛尔Ⅲ类药:延长复极药物，胺碘酮、索他洛尔Ⅳ类药:钙拮抗药，维拉帕米、地尔硫卓第四节常用药物（一）IA类奎尼丁（quiniding）金鸡钠树皮中生物碱，为右旋体【作用】阻滞Na+通道强，抑制K+外流弱1．降低自律性：抑制4相Na+内流，除极坡度↓对异位起搏点强2．减慢传导：抑制0相Na+内流，抑制传导，变单向→双向阻滞，终止折返。3．延长ERP:抑制K+外流，ERP绝对延长（心房、心室、蒲氏纤维）4．加快心率，血压↓：抗迷走及α阻断作用。【应用】广谱药，治疗和预防早搏、心动过速，房颤、房扑，转律作用强。【不良反应】毒性大；发生率1/3。1.金鸡钠反应（胃肠、中枢症状）2.心血管毒性：心衰、室性过速（蒲氏纤维自律性↑）；奎尼丁晕厥：室颤（心内传导阻滞）、停搏——静注异丙肾、或阿托品，电复律等。低血压。3．过敏：包括血管神经性水肿、血小板减少等。普鲁卡因胺：作用与奎尼丁相似，较弱，无抗迷走、α阻断作用。主要治疗室性心律失常。5（二）IB类利多卡因（lidocaine）治疗严重室性心律失常的重要药物，选择性作用于蒲氏纤维，仅用于室性心律失常。【作用】抑制Na+内流，促K+外流1．降低自律性：抑制4相Na+内流，促K+外流，使致颤阈值↑，防治室颤重要药。2．相对延长ERP：促K+外流，抑制2相Na+内流，缩短APDERP—消除折返。3．对传导的影响：治疗量无明显影响；心肌缺血或大剂量；4．抑制传导—变单向为双向阻滞；低血钾时；促K+外流，膜电位↑，加速传导。给药：口服首过消除明显，需静注；半分钟见效，维持20分钟。【应用】窄谱，仅防治室性心律失常：心梗、手术等严重室性心动过速、室颤，起效快，为首选药。【不良反应】心血管及中枢神经系统。苯妥英钠对心肌作用与利多卡因相似（仅作用蒲氏纤维）；还与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶。【应用】主要治疗室性心律失常；治疗强心苷中毒伴房室传导阻滞疗效好（改善传导）；对室上性有一定效果。美西律（mexiletine,慢西律）6化学结构、作用与利多卡因相似，可口服、静注。治疗室性心律失常（强心苷中毒、心梗、手术等），常用于维持利多卡因的治疗。不良反应：静注见心动过缓、传导阻滞、BP↓禁忌：心衰、心源性休克、传导阻滞。妥卡尼（tocainide）利多卡因衍生物，作用与用途相似利多卡因，口服，治疗各种室性心律失常，偶致粒细胞缺乏、再障贫血。（三）IC类普罗帕酮（propafennone）显著阻滞Na+通道，强于奎尼丁,局麻作用【作用】1．抑制传导:抑制0相Na+内流（心房、心室、蒲氏纤维）。2．降低自律性：对蒲氏纤维、心室肌明显3．阻断ß受体、轻度负性肌力及抗钙作用。4．减慢传导延长ERP→引起心律失常【应用】广谱，室性、室上性心律失常。【不良反应】常见胃肠反应；严重可见传导阻滞、心衰、体位性低血压等。二、II类药—ß受体阻断药常用药物：普萘洛尔，美多洛尔等。交感兴奋，儿茶酚胺↑，自律性↑传导↑，ERP缩短→诱发心律失常。普萘洛尔【作用】1.阻断ß受体发挥作用2．抑制儿茶酚胺引起的晚后除极3．高浓度膜稳定作用；阻滞Na+通道，抑制传导（抑制房室结、蒲氏7纤维传导）；促K+外流，自律性↓（窦房节、心房、蒲氏纤维）。4抗心肌缺血作用。【应用】主要用于室上性心律失常窦性心动过速（焦虑、甲亢）—疗效好房颤、房扑—心室率↓室性心律失常（运动、情绪）—有效。三、III类药—选择性延长复极的药物主要抑制复极过程，延长APD、ERP\还阻滞多种离子通道（K+、Na+、Ca++）。胺碘酮（乙胺碘呋酮）口腹吸收慢，不规则，个体差异大，排泄满慢，长者达数月。结构相似T3、T4。【作用】1.降低自律性：窦房结↓蒲氏纤维↓（阻滞离子通道）2.制传导：窦房结、蒲氏纤维（阻滞Na+、Ca++）3.长期使用显著延长APD、ERP（阻滞K+）4.非竞争性阻断αβ受体，阻断T3、T4与受体结合，扩冠脉，降低心肌耗氧作用。【应用】广谱:：各种室性、室上性心律失常房颤、房扑—转律作用室性（早搏、心动过速）疗效80%【不良反应】8剂量大、时间长，心动过缓、血压↓传导阻滞等；肺纤维化（罕见，激素治疗）影响甲状腺功能（亢进或减退）。索他洛尔（sotalol）为ß受体阻断药，降低自律性、抑制房室结传导；阻滞K+通道，延长APD(心房、心室肌、蒲氏纤维)，延长复极时间。【应用】广谱用于各种心律失常，尤其严重室性心律失常（心梗伴严重心律失常），不良反应较少。四、Ⅳ类药—钙拮抗药阻滞外钙内流，产生抗心律失常作用。硝本地平反射加快心率，无抗心律失常作用。维拉帕米【抗心律失常作用】1．阻滞外钙内流，抑制后除极2．阻滞4相钙内流：窦房节、房室结自律性↓心率↓3．阻滞0相钙内流：窦房节、房室结传导↓4．延长窦房节、房室结ERP：阻滞钙通道，使通道恢复开放时间延长。【应用】广谱1．室上性、房室结折返心动过速—疗效显著2．房颤、房扑—心室率↓3．心肌缺血（梗死）、强心苷中毒室性早搏—有效。五、其他类腺苷（adenosine）9为内源性嘌呤核苷酸，是代谢中间产物，体内重要的活性成分。静注起效迅速、短暂，t1/210秒，需快速给药，以防到达心脏前被代谢。【作用】作用于腺苷A受体1．激活G蛋白偶联K+通道，促K+外流，膜超级化，自律性↓（窦房节、房室结）。2．抑制房室结传导、ERP延长。3．抑制交感活性，阔血管等。【应用】阵发性室上性心动过速，能迅速终止折返性室上性失常。第四节用药原则及合理用药用药不当，药物都能产生冲动、传导障碍——致心律失常作用，IC类用于心梗恢复期频法早搏，病死率高安慰剂2.3倍。强调适应症、个体化治疗，不要滥用。（一）一般原则：先用单药，需要时联合用药；以最小剂量达满意疗效；先考虑降低危险性，再考虑缓解症状。（二）合理用药窦性心动过速—维拉帕米、ß受体阻断药房性早搏—可不用药，频发用维拉帕米、ß受体阻断药等。房颤、房扑—转律奎尼丁（先强心苷）、普鲁卡因胺等；减慢心室率—ß阻断药、维拉帕米、强心苷等。阵发性室上性心动过速—多由房室结折返引起，急性：维拉帕米，也可ß阻断药、强心苷；慢性（预防）：强心苷、奎尼丁、普鲁卡胺。10室性早搏—先选普鲁卡因胺、美西律等心梗急性期：静注利多卡因强心苷中毒：苯妥英钠阵发性室性心动过速—利多卡因、普鲁卡因胺、美西律等心室纤颤——利多卡因、也可普鲁卡因胺时间安排：3学时重点内容：⑴心律失常的心肌电生理基础。⑵奎尼丁、利多卡因、苯妥英钠、普萘洛尔、维拉帕米等的药理作用、应用及不良反应。⑶对不同的心律失常常选用的药物有那些难点内容：心律失常的心肌电生理基础；药物对心脏的自律性、传导性及不应期的影响。作业思考题：⑴钙通道阻断药维拉帕米、β-受体阻断药普萘洛尔、利多卡因抗心律失常作用特点及应用。⑵治疗窦性心动过速、房颤、房扑、阵发性室上性心动过速、强心苷中毒所致心律失常、心室纤颤常选用那些药物治疗。