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1第25章抗高血压药又称降压药，降低动脉血压，主要治疗高血压病,防止并发症。概述影响血压的主要器官组织小动脉：阻力血管小静脉：容量血管心脏：泵血器官肾脏：水盐调节及分泌肾素等血压的调节：神经调节：主要是交感神经体液调节：肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）血管紧张素原→紧张素Ⅰ→血管紧张素Ⅱ（1）缩血管强大，刺激血管增生（2）促醛固酮分泌，增加血容量（3）促髓质和交感神经分泌AD和NA一、高血压病的概况据WHO估计，成人患病率约20%，75%未得到有效治疗，高血压死亡率占心血管疾病中的50%。原发性高血压：占95%，原因不明继发性高血压：继发于其他疾病的症状。缓进型：分轻、中、重三级急进型：发病急剧，血压显著升高，1-2年内重要器官受损。高血压急症：高血压危象、脑病、卒中。2成人正常血压140/90mmHg根据1999年世界卫生组织/国际高血压联盟（WHO/ISH）关于高血压治疗指南，高血压分类如下（18岁以上）类别收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）理想血压12080正常血压13085正常高值130-13985-89Ⅰ级高血压(轻度)亚组(临界高血压)140-159140-14990-9990-94Ⅱ级高血压(中度)160-179100-109Ⅲ级高血压(重度)≥180≥110单纯收缩期高血压亚组：临界高血压≥140140-1499090二、抗高血压药应具备的特性(1)对各型高血压有较强降压及持续时间(2)用药后仍维持心血管正常调节,无体位性低血压,心动过速,卧位降压有效.(3)不升高肾素活性(4)不良反应少,尤其严重不良反应,如过敏、白细胞减少、肝和肾损害。(5)口服吸收好3(6)不易产生耐药性，不引起水钠潴留。(7)能减轻或逆转左室肥大和血管硬化。(8)每日服药1次，最多2次。第一节抗高血压药物的分类一.影响血容量的降压药，利尿药（氢氯塞嗪）二.血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体(AT1)阻断药1.血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（卡托普利）2.血管紧张素Ⅱ受体(AT1)阻断药(氯沙坦)三.β受体阻断药(普萘洛尔)四.钙拮抗药（硝苯地平）五.交感神经抑制药1．作用中枢咪唑啉受体降压药（可乐定）2．神经结阻断药（美加明）3．抗去甲肾上腺素能神经末梢药（利舍平）4．肾上腺素受体阻断药а-受体阻断药（哌唑嗪）а和β-受体阻断药（拉贝洛尔）六．舒张血管的降压药1.直接舒张血管药（肼屈嗪,硝普钠）2.钾通道开放药(砒那地尔)3其他扩血管药(吲达帕胺,酮色林)4第二节常用降压药一.利尿药氢氯噻嗪【降压】单用作用弱，合用治疗各期高血压基础降压药：1.本身具降压作用（较弱）2.提高其他药物疗效【机理】近期效果（几天）：利尿减少血容量远期效果(数周)：降低外周阻力①利Na+,Na+—Ca2+交换↓，血管Ca2+↓血管阻力↓。②降低血管对NA的反应性。③诱导血管壁产生扩血管物质（激肽、PG）。【应用】一线降压药，单用—轻度高血压；合用—各期高血压【不良反应】低钾、升高血糖、高脂血症。吲哒帕胺利尿作用弱，扩血管（阻滞外钙内流）；促进PGI2合成。对脂蛋白胆固醇无不良影响。心率、心输出量、肾血流量不变。【应用】轻、中度高血压（伴浮肿者尤为合适），有效率近70%。【不良反应】较少，消化道反应，血糖轻度升高，长期使用可致低血钾。二、血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）及血管紧张素II受体1（AT1）阻断药（一）血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）70年代初首次合成肽类ACEI，壬肽抗压素(静脉给药)51977年研制出可供口卡托普利.陆续成不含巯基、长效、高效的药物，如依那普利（enalapril）、福辛普利（fosinpril）、雷米普利（ramipril）、赖诺普利（lisinopril），西拉普利(cilazapril)等，这些新型药物多为降压活性前体物质，经体内代谢产生活性代谢物。卡托普利(captopril)【药理作用】降压作用较强，血压降低15-25%，心率不变、改善肾血流量。1．抑制转化酶，ATⅡ形成↓，扩血管降压。舒张小动脉：外周阻力↓（初期效应）；舒张小静脉：心脏前后负荷↓，改善血流动力学。长期使用肾素↑，使ATI↑，可部分对抗ACEI作用。2抑制组织中的RAS，减少ATⅡ的形成。对局部组织（心血管、脑、肾等）中RAS的抑制作用尤为重要（与酶结合持久，作用时间长），与其心血管效呈平行关系。1．抑制激肽酶水解，扩血管。缓激肽↑,促进ON释放；促细胞膜磷脂游离花生四烯酸，PG↑,扩血管并抑制血小板聚集、粘附。4.抑制ATⅡ诱导的心血管重构，抑制、逆转心肌肥厚、血管增殖。【应用】1.治疗原发性高血压（轻、中、重度）肾性高血压,合用利尿药,效应↑，死亡率和病残率↓。可降低糖尿病、肾病等肾小球损伤（ACEI扩张出球小动脉，6改善入球小动脉阻力，降低肾小球毛细血管内压力，阻碍ATⅡ引起的肾小球肥大，防止和延缓肾病的发生和发展，减少蛋白尿）。2.充血性心衰减少心肌缺血事件的危险性和心肌梗死的发生。高危病人的死亡率↓。对强心苷和利尿药治疗无效的病人。ACEI常有效。【不良反应】干咳(激肽活性物质增加)5-20%；低血压2%；味觉异常、血管神经性水肿（罕见）；无致畸但影响胎儿发育。（二）血管紧张素Ⅱ(AT1)受体阻断药这类药物的研制大体可分为三个阶段：70年代沙拉新属肽类不能口服，静脉给药，作用时间短，兼部分激动活性，治疗价值不大。80年代对苯咪唑醋酸盐类进行广泛研究，筛选出具高度亲和力、特异性阻断AT1受体的化合物。90年代氯沙坦（losartan）第一个非肽类ATⅡ1拮抗药用于临床，以后陆续有缬沙坦、依贝沙坦、替米沙坦、依普沙坦。AT1主要存在于心、血管、脑、肾、肾上腺等，功能包括收缩血管，增加交感活性、水钠潴留、促细胞生长等。AT2主要存在于脑、肾上腺髓质、卵巢等，胚胎期丰富，随生长发育急剧下降，功能尚不清楚，可能与细胞或胚胎的生长、发育、分化有关。氯沙坦（losartan）7【药理作用】(1)选择性拮抗AT1受体,舒张血管，血压↓，效果相似依那普利。(2)醛固酮↓(3)逆转心血管重构(4)无转换酶抑制活性。【应用】1.原发性高血压2.充血性心衰治疗轻、中、重度高血压，耐受性好，已被WHO推荐为一线药物。初始50mg/d，疗效欠佳加至100mg/d，与利尿药氢氯噻嗪12.5mg/d合用，降压作用协同。【不良反应】无干咳、血管神经性水肿，其他与ACEI相似。三、β受体阻断药普萘洛尔【降压作用】口服降压缓慢、温和、可靠，不易产生耐药性，1~2W显著（收缩压降15~20%；舒张压降10~15%）。【机制】1.阻断β1受体:抑制心脏，心输出量↓（适于高心输出量型）2.阻断肾脏β1受体:减少肾素释放（适于高肾素型）。3.阻断突触前膜β2受体:NA释放减少。4.阻断中枢β受体。5．增加PG合成（与阻断β受体无关）。【应用】一线降压药,更适合高肾素、高输出量、心率快或伴心绞痛者。8【禁忌】低血压、心动过缓、传导阻滞、支管哮喘，不可突然停药。美托洛尔、阿替洛尔效果优于普萘洛尔四、钙拮抗药硝苯地平(nifedipine)口服：吸收90%，0.5-1h作用，持续3h。舌下：5min作用，20min明显。【作用】降压较强，阻断外钙内流，扩血管（主要小动脉），对正常人作用不明显。可逆转左室肥厚，但不及ACEI。有报道短效类可能加重心肌缺血，长期大剂量能提高心性猝死率。【应用】一线降压药，适于轻、中度高血压【不良反应】心率加快，踝部水肿、头痛。氨氯地平(amlodipine)二氢砒啶类长效药，口服吸收好，不受食物影响。起效慢，1-2周明显，6-8周最大效应，t1/235-50h,1次/日。作用特点：选择性扩血管，对心率、传导系统心收缩力影响不大。不良反应：相似其他钙拮抗药。第三节其他类降压药一.交感神经抑制药（一）中枢降压药可乐定(clonidine)降压作用较强,心率↓，具有中枢抑制作用。【机制】微量锥动脉注射降压，外周注射无效；分层破坏中枢至延髓，降压消失，表明作用于延髓。91.激动延髓腹外侧嘴部咪唑啉1（I1）受体（I1—咪唑啉受体）2.激动突触前膜α2受体，NA释放↓,血压↓3.与中枢α2受体有较强亲和力（口干、镇静）开始认为激动孤束核次一级神经元（抑制性）突触后膜α2受体降压，后证实作用部位在延髓外侧吻端的网状核(NRL),损毁NRL药物无作用,局部注射α2受体激动药,血压无变化。局部注射咪唑啉物质,血压降低.（咪唑啉受体的研究始于可乐定，1987年证实，在牛脑干，3H-para-aminoclonidine仅70%与α2受体结合，余30%对咪唑啉类有高度亲和力，称为咪唑啉结合位点。受体分布:主要在中枢;肾、肾上腺、肝、血小板、尿道平滑肌也分布。）I1受体：与血压和心血管活动有关I2受体：与K+通道开放、线粒体内钙释放有关。【应用】中度高血压，中枢抑制明显。兼有抑制胃肠蠕动、抑制胃酸分泌，适于伴溃疡病者。【不良反应】突然停药，可引起反跳现象；嗜睡。甲基多巴(methydopa)降压作用快、较强，心率↓外周阻力↓肾素↓舒张肾血管明显。应用：中度高血压，尤其适于肾功不良、肾型高血压。不良反应：中枢抑制；胃肠反应等。莫索尼定(moxonidine)第二代中枢降压药,口服生物利用度88%，10不受进食影响，半衰期2h，作用维持长(与受体结合牢，中枢消除慢),60%原型药经肾排除，肾功不良，消除减慢。【作用】1.降压：口服0.2~0.4mg/d,血压下降10~20%，相当于卡托普利,心率↓停药血压无反跳.2.逆转心室重构：动物实验,口服3M,能减轻左室肥厚,微血管病变.防止缺血再灌引起的心律失常(心动过速,室颤)3.利尿,利钠(作用于肾I1受体),并能改善肾小球硬化，肾小管肥厚,改善肾功能。【应用】原发性高血压(轻,中度)【不良反应】对中枢、外周α2受体弱，嗜睡及口干少见。（二）神经节阻断药美加明阻断交感神经节—降压作用强阻断副交感神经节—腹胀、尿潴留、扩瞳等。（三）抗去甲肾上腺素能神经末梢药利血平（1）降压：缓慢、温和、持久、心率↓。（2）抑制中枢作用明显机制：破坏囊泡膜功能，耗竭（中枢、心脏、外周）交感递质。应用：少用，中枢抑制明显，少数人抑郁。（四）肾上腺素受体阻断药α-受体阻断药哌唑嗪（pzazosin）选择性阻断α1受体，降压作用中等偏强，降压时心率、心输出量、肾11血流量不减少。舒张小动脉—外周阻力↓—心脏后负荷↓舒张小静脉—回心血量↓—心脏前负荷↓血HDL↑，总胆固醇、甘油三酯、LDL↓。应用：中度高血压、慢性心功能不全。不良反应：偶见首剂现象（1%）乌拉地尔(urapadil)新型α1阻断药作用：（1）阻断血管α1—扩血管，降压。（2）作用心血管调节中枢——抑制交感反射（激动5-HT1A受体），降压。应用：治疗高血压及并发症左心衰竭。不影响血脂、血糖、心率。α、β受体阻断药拉贝洛尔（labetalol）作用：阻断β1β2，阻断α1弱，对α2无作用。降压时心率↓心输出量↓应用：轻、中度高血压；静注治高血危象。（五）血管扩张药（一）直接扩血管药肼屈嗪（hydralazine,肼苯哒嗪）【降压作用】快而较强，扩张小动脉—反射兴奋交感，心率↑心输出量↑耗氧量↑肾素释放↑【应用】不单用，常与β阻断药、利尿药合用【不良反应】121.反射兴奋交感:头痛、心悸、诱发心绞痛。2.水钠潴留3.长期大量发生类风湿性关节炎，类红斑狼疮。硝普钠（亚硝基铁氰化钠）【作用】（1）扩血管作用迅速、强大、短暂。静脉（给药避光）。1min作用，停药5min血压回升，便于调节血压。（2）舒张小动脉、小静脉，改善心功能。药物与血管内皮接触，释放NO促cGMP↑，扩血管。【应用】高血压危象、难治性心衰。【不良反应】低血压（密切监视血压），新配制（4h用完，时间长在体内转化为硫氰酸盐），小量无毒，量大有毒）。（二）钾通道开放药使细胞膜ATP敏感K+通道开放，促K+外流，致细胞膜超极化，使PDC不能激活，抑制外Ca++内流；并促进Ca++-Na+交换，使胞内Ca++