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第28章调血脂药与抗动脉粥样硬化药动脉粥样硬化是缺血性心脑血管疾病的基础，发病率及死亡率很高，血脂紊乱是动脉粥样硬化的重要致病因子。包括的内容有调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸类、保护动脉内皮药及(粘多糖和多糖类)第一节调血脂药血脂（血浆脂质）以胆固醇酯（CE）、甘油三酯（TG）为核心，外有磷脂（PL）、载脂蛋白(apo)，以脂蛋白形式溶于血浆转运和代谢。根据脂蛋白密度、电泳迁移性分为：乳糜微粒（CM）:主要含甘油三酯（90%）高密度脂蛋白（HDL）：促胞内胆固醇转运和代谢，有抗动粥作用，其载脂蛋白为apoA-1。极低密度脂蛋白（VLDL）：转运肝脏合成的甘油三酯,可转化为LDL，促动粥形成，载脂蛋白为apoB，apoC。低密度脂蛋白（LDL）：含胆固醇高（45%），易析出胆固醇，促进动粥形成，载脂蛋白是apoB。中间密度脂蛋白（IDL）：是VLDL中间代谢物，富含胆固醇，促动粥形成。血脂增高，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，促进动脉粥样硬化形成。LDL，IDL，VLDL，apoB:升高，与形成促进动脉粥样硬化关系密切，称高脂蛋白血症。HDL↓apoA↓:动脉粥样硬化危险因素。高脂蛋白血症的分类分型脂蛋白变化血脂变化ⅠCM↑TG↑↑↑,TC↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL↑,LD↑TG↑↑,TC↑↑ⅢIDL↑TG↑↑,TC↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM↑,VLD↑TG↑↑,TC↑Ⅰ高甘油三酯血症（外源性）最为少见Ⅱa原发性家族性高胆固醇血症较为常见Ⅱb原发性家族性高胆固醇血症较为常见Ⅲ高胆固醇血症及高甘油三酯血症较少见（内源性结节性黄色瘤）Ⅳ高甘油三酯血症（内源性）最常见Ⅴ高甘油三酯血症（外、内源混合型）高脂蛋白血症继发性较常见：如动脉粥样硬化，糖尿病，甲状腺机能低下，肾病综合征。原发性少见：☆先天性基因缺陷，如高甘油三酯血症外源性（原发性高乳糜微粒血症，系脂蛋白脂肪酶陷）☆家族性高胆固醇血症（系LDL受体缺陷）。调血脂药的使用原则：1.先调节饮食：低热卡、低脂肪、低胆固醇食品2.锻炼身体、控制体重、忌烟等。3.调血脂药有辅助作用，凡降低LDL、VLDL、IDL、TC、TG、apoB；或升高HDL，apoA均有抗动脉粥样硬化作用。一、主要降低TC、LDL药物（一）HMG-CoA还原酶抑制药（他汀类）【药物】美伐他汀（未上临床）、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等。HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制药系霉菌培养液中提取。HMG-CoA还原酶是体内合成胆固醇的限速酶，抑制药抑制酶的活性，肝脏胆固醇合成↓。【作用】药物结构与HMG-CoA相似，与HMG-CoA还原酶有高度亲和力（数高千倍），抑制Ch合成，降低Ch、LDL最明显。1.调血脂作用(1)抑制胆固醇合成，LDL-C下降30%以上。（2）肝脏LDL受体表达↑，血浆中LDL↓，进而VLDL代谢↑，VLDL和TG↓。（3）HDL轻度↑。2.非降血脂作用：改善冠脉内皮细胞活性,对扩血管物质反应↑，；抑制血管平滑肌增生；抑制动脉壁巨噬细胞及泡膜细胞形成；抗血小板黏附、集聚等。【应用】高胆固醇血症，特别LDL升高；Ⅱ型（家族高胆固醇血症）首选，也用于Ⅲ型；肾病、糖尿病伴高胆固醇血症等。2周作用明显，4-6周最大疗效。【不良反应】胃肠道反应（10%），头痛，肌痛无力皮肤潮红等，孕妇禁用。（二）胆汁酸结合树脂考来烯胺（消胆胺）为强碱性阴离子交换树脂，不溶于水，常用氯化物。【药理作用】：降低TC,LDL-C，轻度升高HDL-C。1.影响胆固醇吸收，促胆酸排泄树脂不吸收，在肠内与Cl-交换胆酸，抑制胆酸肝肠循环，促胆酸排泄；缺乏胆酸也影响胆固醇吸收。2.上调LDL受体，降低血浆LDL。血浆胆固醇↓，促LDL受体上调，促肝细胞摄取LDL，致血浆LDL-C和TC↓，apoB相应降低。3．胆固醇↓，可促进HMG-CoA还原酶活性↑，合用其抑制药增强降血脂作用。【应用】主要降低LDL-C和TC，Ⅱa型首选药,如对杂合子型家族型高胆固醇血症，但对纯合子型无效（缺乏LDL受体功能）。服药1周见效,2周达最大效应.【不良反应】消化道反应（恶心、腹胀、便秘）,短时转氨酶↑，长期引起脂溶性维生素吸收↓，能影响噻嗪类、洋地黄类、香豆素类、甲状腺素的吸收，可在服用该药前1h或用该药后4h使用。二、主要降低TG、VLDL药物（一）贝特（苯氧酸）类氯贝特(安妥明)：作用强，不良反应较严重，已少用。新型药物：吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特等。特点：作用强，毒性低。【作用】1.降低TG、VLDL强抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪→肝脏，TG和VLDL合成↓。激活脂蛋白脂酶，促TG分解进而降低VLDL、CM（后二者富含TG）。2.升高HDL：促HDL合成，抑制清除；apoA-1合成↑;抗血小板集聚、抗凝血、抗血栓形成。【应用】主要用于TG和VLDL升高的高脂血症，如Ⅱb,Ⅲ,Ⅳ,型。【不良反应】常见消化道反应；一过性转氨酶升高；轻度血糖↑；胆石症禁用（二）烟酸【作用】第一个临床降脂药，广谱降血脂药1.降低TG、VLDL、LDL。通过降低cAMP，抑制外周脂肪分解，FFA↓，肝合成TG↓（降低TG20-50%）。TG不足使VLDL合成↓，继发性LDL↓，也减少apoB的产生。2.升高HDL-C和apoA1降低apoA1的代谢而升高浓度；升高HDL-C原因不清。3.TXA2生成↓，PGI2合成↑，抗血小板集聚,舒张血管作用。特点：广谱，大剂量迅速降低TG和VLDL。【应用】Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ型；心肌梗死(发生率↓不延长寿命).；Ⅱb，Ⅳ疗效最好。【不良反应】1.消化道反应常见（恶心、呕吐、腹泻等）。2.皮肤潮红,瘙痒(PGI2),阿司匹林可减轻。3.大剂量肝损害,血糖升高。第二节抗氧化剂氧自由基对动粥形成及发展起重要作用。LDL氧化修饰后形成Ox-LDL，产生细胞毒作用；促进单核细胞向血管内皮粘膜转移损伤内皮；促进巨噬细胞滞留内皮下吞噬Ox-LDL形成泡沫细胞，致癍快形成；促内皮细胞释放血小板衍化生长因子致平滑肌增殖。普罗布考（丙丁酚）口服吸收差(10%)，主要分布脂肪组织，血浆脂蛋白中。t1/21-1.5月，1-3天达最大效应。【作用】1.抗氧化，抑制动脉粥样硬化形成：药物分布脂蛋白中,本身被氧化为普罗布考自由基，防止脂蛋白氧化，并抑制巨噬细胞对脂质的吞噬而保护内皮，阻止动粥形成和发展；黄色瘤消退。2.对血脂的影响:使TC↓(25%)，LDL-C↓(10-15%)，HDL↓(30%)，HDL颗粒↓，数量和活性↑，增加Ch转运和清除。VLDL和TG基本不变。【应用】适于各种高LDL的高胆固醇血症(家族性、非家族性高胆固醇血症),糖尿病、肾病性高胆固醇血症。【不良反应】常见胃肠道反应，肝功异常、血糖↑，心肌损伤者不宜用（延长Q-T间期）。第三节多烯脂肪酸类（多不饱和脂肪酸类，PUFAs）PUFAs体内不合成，由食物供给，为必需脂肪酸。根据不饱和键在脂肪链开始出现的位置不同，分为n-3和n-6二类。鱼油（含二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸）降低血浆TG及VLDL；TC及LDL也有所下降；HDL↑,动物实验有防治动脉粥样硬化作用。亚油酸、亚麻油酸（玉米、葵花油等）降血脂作用弱，疗效可疑。第四节粘多糖和多糖类肝素【作用】①含大量阴电荷，附于血管内皮，中和活性物质，保护血管内皮功能；②抑制血小板、白细胞粘附血管内皮而抗炎；③抑制血管平滑肌增生和迁移；④抗血栓形成等。⑤降低TC、TG、VLDL、LDL；升高HDL。抗凝过强，不能口服使用受限。低分子量肝素（LMWH）由肝素降解而成，与血浆、血小板血管壁亲和力低，抗凝血弱（出血↓）；抗凝血Ⅹa强（抗血栓形成强）。药物：依诺肝素、替地肝素等应用：用于不稳定心绞痛、急性心梗等。天然类肝素：存在动物内脏和藻类中，可口服，类似肝素结构。作用：抗凝血Ⅱa弱，抗凝血Ⅹa强；尚有抗平滑肌增殖；调血脂等作用。应用：治疗心脑缺血疾病。药物：硫酸软骨素冠（脑）心舒：猪肠黏膜提取藻酸双酯钠：海洋藻类中提取时间安排：1.5学时重点内容：⑴调血酯药物的分类。⑵HMG-CoA还原酶抑制药洛伐他汀，胆汁酸结合树脂考来烯胺，烟酸，苯氧酸类吉非贝齐，抗氧化剂普罗布考，多烯脂肪酸类（不饱和脂肪酸）鱼油的药理作用、应用及主要的不良反应。难点内容：各类药物对血脂的影响及临床适应症作业思考题：洛伐他汀，考来烯胺，烟酸，吉非贝齐，普罗布考，多烯脂肪酸类（不饱和脂肪酸）鱼油的药理作用、应用及主要的不良反应。